Behandeling van acute lymfoblastische leukemie bij kinderen

RISICOCLASSIFICATIE:

Ontvangen patiënten werden ingedeeld in initiële risicogroepen, gedefinieerd als:

High Risk (HR) Patiënten met een hoog risico hadden een van de volgende kenmerken: leeftijd van 10 jaar en ouder, een aantal witte bloedcellen van 50.000 cellen per μL of meer, initieel ruggenmergvochtmonster met de aanwezigheid van lymfoblasten en vijf of meer witte bloedcellen cellen per veld met hoog vermogen [Central Nervous System (CNS)-3], of een T-cel fenotype.

Standaardrisico (SR) Alle andere patiënten werden geclassificeerd als standaardrisico.

Patiënten die volledige remissie (CR) bereikten na 32 dagen inductietherapie, gedefinieerd als een mergspecimen met minder dan 5% mergblasten en tekenen van normale hemopoëse, afwezigheid van extramedullaire ziekte en herstel van perifere bloedtellingen, werden willekeurig toegewezen in een 1: 1 ratio om IV-PEG of IM-EC te ontvangen. De randomisatie werd als volgt gestratificeerd op basis van de toegewezen uiteindelijke risicogroep op basis van minimale residuele ziekte na inductie en cytogenetica:

Zeer hoog risico (VHR)

Elke initiële risicogroep en een van de volgende:

• MLL-genherschikking
• Hypodiploïdie (<45 chromosomen)
• B-cel-ALL (hoge) end-inductie minimale residuele ziekte (MRD) (>/= 0,001)

Hoog risico (HR)

Geen VHR-functies, plus:

HR initiële risicogroep OF

SR initiële risicogroep met een van de volgende:

• CNS-2 of CNS-3 op dag 18
• CNS-2 op dag 32 OF
• t(9;22) Philadelphia-chromosoom positief (Ph+ ALL)

Standaardrisico (SR)

Geen VHR-functies, plus:

SR initiële risicogroep AND

* CNS-1 op dag 18 en 32

OPMERKING: CNS-1, cerebrale spinale vloeistof (CSF) zonder ontploffing; CNS-2, CSF met explosies en < 5 WBC per hoogvermogenveld (HPF); CNS-3, CSF met blasten en ≥ 5 WBC per HPF

THERAPIE:

INDUCTIE

• Steroïde profase: Patiënten krijgen intrathecaal (IT) cytarabine op dag 1 en methylprednisolon IV om de 8 uur op dagen 1-3. Patiënten gaan vervolgens over tot remissie-inductietherapie.

Patiënten met CZS-leukemie (CNS-2, CNS-3 of traumatische lumbale punctie [LP] met blasten) op initiële LP krijgen tweemaal per week aanvullende IT-cytarabine, beginnend op dag 4-6 en doorgaand totdat cerebrospinale vloeistof (CSF) helder is, gevolgd met 2 extra doses. Patiënten met craniale zenuwverlamming maar geen leukemie-blasten in CSF of leukemische ooginfiltraten krijgen ook extra IT cytarabine zoals hierboven.

OPMERKING: Patiënten die in de afgelopen 7 dagen steroïden hebben gekregen, krijgen geen behandeling met steroïde profase; in plaats daarvan gaan ze direct over op remissie-inductietherapie volgens hun risicogroep.

• Remissie-inductietherapie (SR-patiënten): Patiënten krijgen oraal prednison of prednisolon 2-3 maal daags OF methylprednisolon IV om de 8 uur op dagen 4-32; vincristine IV op dag 4, 11, 18 en 25; doxorubicinehydrochloride (DOX) IV gedurende 15 minuten op dag 4 en 5; methotrexaat (MTX) IV op dag 6; pegasparaginase IV gedurende 1 uur op dag 7; drievoudige intrathecale therapie (TIT) bestaande uit methotrexaat, cytarabine en hydrocortison op dag 18; en IT MTX op dag 32.
• Remissie-inductietherapie (HR- en VHR-patiënten): Patiënten krijgen prednison/prednisolon OF methylprednisolon; vincristine; DOX; MTX IV; pegasparaginase; TIETEN; en IT MTX zoals in de SR-groep. Patiënten krijgen ook dexrazoxaanhydrochloride IV gedurende 15 minuten voorafgaand aan de DOX-infusies op dag 4 en 5.

OPMERKING: Patiënten die geen behandeling met steroïde profase krijgen, krijgen ook IT cytarabine op dag 4.

OPMERKING: Patiënten die op dag 32 in CR zijn, gaan verder met consolidatie I. Patiënten die op dag 32 niet voldoen aan de protocoldefinitie van CR, maar geen bewijs hebben van aanhoudende ziekte, krijgen wekelijks vincristine IV totdat CR is bereikt. Patiënten met aanhoudende beenmergziekte (meer dan 5% leukemische blasten) en/of aanhoudende extramedullaire ziekte of degenen die op dag 53 geen CR bereiken, worden uit het onderzoek verwijderd.

OPMERKING: Patiënten met Ph+ ALL kregen imatinib (340 mg/m2 PO maximaal 600 mg dagelijks vanaf dag 18) in combinatie met HR-chemotherapie totdat ze overgingen tot stamceltransplantatie. Patiënten met Ph+ ALL-patiënten namen niet deel aan asparaginase-randomisatie, maar werden direct toegewezen aan IM-EC tijdens post-inductietherapie.

CONSOLIDATIE I

• Consolidatie I (SR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine IV en IT MTX op dag 1 en eenmaal daags oraal mercaptopurine op dag 1-14. Patiënten krijgen ook ononderbroken een hoge dosis MTX (HDM) IV gedurende 24 uur op dag 1 en leucovorine calcium IV om de 6 uur, beginnend 36 uur na de start van de HDM-infusie en voortgezet totdat de MTX-spiegels ondetecteerbaar zijn. Patiënten gaan na dag 21 verder met CZS-therapie.
• Consolidatie I (HR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine, IT MTX en mercaptopurine zoals in de SR-groep. Patiënten krijgen ook dexrazoxaanhydrochloride IV gedurende 15 minuten, gevolgd door DOX IV gedurende 15 minuten op dag 1 en HDM met leucovorinecalciumondersteuning zoals in de SR-groep, beginnend 8-24 uur na voltooiing van de DOX-infusie. Patiënten gaan na dag 21 verder met CZS-therapie.

• Consolidatie I (VHR-patiënten): Patiënten krijgen consolidatietherapie in 3 fasen.

  • IA: Patiënten krijgen vincristine, IT MTX en mercaptopurine zoals in de SR-groep. Patiënten krijgen ook dexrazoxaanhydrochloride, DOX, HDM en leucovorinecalcium zoals in de HR-groep.
  • IB: Patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 1 uur en IT MTX op dag 22; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 22-35; en cytarabine IV op dag 23-26 en 30-33.
  • IC: Patiënten krijgen een hoge dosis cytarabine IV gedurende 3 uur om de 12 uur op dag 43 en 44; etoposide IV gedurende 1 uur op dag 45-47; en oraal dexamethason tweemaal daags op dag 43-47. Patiënten krijgen ook wekelijks IM-EC, beginnend op dag 48 en doorgaand tot 30 weken OF IV-PEG gedurende 1 uur elke 2 weken beginnend op dag 48 en doorgaand tot 30 weken. Patiënten gaan na dag 49 verder met CZS-therapie.

BELANGRIJKSTE RANDOMISERING: Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om post-inductie IV-PEG of IM-EC te krijgen. Degenen die een volledige remissie bereikten na inductietherapie werden toegewezen aan een laatste risicogroep en kwamen in aanmerking voor deelname aan de randomisatie. De randomisatie was gestratificeerd naar de uiteindelijke risicogroep.

OPMERKING: Ph+ ALL-patiënten namen niet deel aan asparaginase-randomisatie, maar werden direct toegewezen aan IM-EC tijdens post-inductietherapie. Patiënten die in aanmerking kwamen maar randomisatie weigerden, werden ook direct toegewezen aan IM-EC. Patiënten die tijdens de inductie ernstige pancreatitis ontwikkelden (gedefinieerd als symptomen die >72 uur aanhielden), kwamen niet in aanmerking voor randomisatie en kregen geen verdere doses asparaginase. Patiënten die overgevoelig waren voor IV-PEG tijdens de inductie kwamen ook niet in aanmerking voor randomisatie, maar kregen tweemaal per week IM-EC (25.000 IE/m2) tijdens de behandelingsfasen na de inductie.

CZS

• CZS-therapie (SR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine IV op dag 1; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-14; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; en TIT tweemaal per week gedurende 2 weken. Patiënten krijgen ook IV-PEG OF IM-EC zoals hierboven beschreven, beginnend op dag 1 en doorgaand tot 30 weken. Patiënten gaan na dag 21 over naar consolidatie II.
• CZS-therapie (HR- en VHR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine, mercaptopurine, dexamethason en TIT zoals in de SR-groep. Patiënten krijgen ook dexrazoxaanhydrochloride IV gedurende 15 minuten gevolgd door DOX IV gedurende 15 minuten op dag 1. HR-patiënten krijgen ook IV-PEG OF IM-EC zoals hierboven beschreven, beginnend op dag 1 en doorgaand tot 30 weken. VHR-patiënten blijven IV-PEG OF IM-EC ontvangen volgens consolidatie I-behandeling. Patiënten gaan na dag 21 over naar consolidatie II.

OPMERKING: Patiënten met WBC > 100.000/mm³, T-celziekte en/of CNS-3 bij diagnose of CNS-2 aan het einde van remissie-inductietherapie ondergaan ook dagelijks craniale radiotherapie gedurende 8 of 10 dagen.

CONSOLIDATIE II

• Consolidatie II (SR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine IV op dag 1; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; en oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-14. De behandeling wordt elke 21 dagen herhaald totdat IV-PEG OF IM-EC is voltooid. Patiënten krijgen ook MTX IV of IM 1 dag na elke IV-PEG- OF IM-EC-dosis en TIT elke 9 weken gedurende 6 doses en daarna elke 18 weken.
• Consolidatie II (HR- en VHR-patiënten): Patiënten krijgen vincristine, dexamethason en mercaptopurine zoals in de SR-groep. Patiënten krijgen ook dexrazoxaanhydrochloride IV gedurende 15 minuten gevolgd door DOX IV gedurende 15 minuten op dag 1. De behandeling wordt elke 21 dagen herhaald totdat IV-PEG OF IM-EC is voltooid. Patiënten krijgen ook MTX IV of IM zoals in de SR-groep en TIT elke 9 weken voor 6 doses en daarna elke 18 weken OF TIT elke 18 weken.

VOORTZETTING

• Vervolgtherapie: Na voltooiing van alle consolidatietherapie krijgen alle patiënten vincristine IV op dag 1; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-14; en MTX IV of IM op dag 1, 8 en 15. De behandeling wordt elke 21 dagen herhaald gedurende maximaal 24 maanden (102 weken) na het bereiken van CR. Patiënten blijven TIT ontvangen zoals in consolidatie II tot voltooiing van de therapie.

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Om de relatieve toxiciteit van IV PEG asparaginase en IM E.coli asparaginase bij kinderen met acute lymfoblastische leukemie (ALL) te bepalen

Secundair (gerapporteerd)

• Om de relatieve werkzaamheid van IV PEG asparaginase en IM E.coliasparaginase te onderzoeken
• Om het aantal infecties te bepalen (episodes van bacteriëmie en gedissemineerde schimmelinfecties) tijdens de remissie-inductiefase
• Om dalspiegels van asparaginase-enzymen, asparaginespiegels en anti-asparaginase-antilichaamspiegels in het serum te vergelijken
• Om de uitkomst van patiënten te evalueren op basis van MRD-status na 28 dagen chemotherapie met meerdere middelen binnen de context van een regime dat de behandeling intensiveert voor patiënten van de B-lijn met MRD-waarden >0,001 aan het einde van remissie-inductie (dag 32 MRD-status gebruikt)
• Om de uitkomst van patiënten te evalueren op basis van beenmergmorfologie na 14 dagen chemotherapie met meerdere middelen (dag 18 gebruikte beenmergmorfologiestatus)
• Om de werkzaamheid van op het CZS gerichte behandelingen te bepalen

Secundair (niet gerapporteerd)

• Om antiasparaginase-antilichaamniveaus te vergelijken (niet beschikbaar vanwege problemen met de test)
• Om dal-enzymniveaus te correleren met uitkomst (toxiciteit, terugval)
• Om CZS-gerelateerde toxiciteit van CZS-gerichte behandelingen te bepalen (gegevens over late neurocognitieve stoornissen bij langdurig overlevenden zijn niet volledig)
• Om de werkzaamheid en CZS-gerelateerde toxiciteit (acuut en langdurig) te bepalen van het HR-regime waarbij een subgroep van HR-patiënten (B-lijn, CNS-1 of CNS-2, WBC <100.000/m3) wordt behandeld met intensieve intrathecale chemotherapie en de rest wordt behandeld met 12 Gy schedelbestraling (met intrathecale chemotherapie)
• Om de werkzaamheid en CZS-gerelateerde toxiciteit (acuut en langdurig) van intensieve intrathecale therapie bij SR-patiënten te bepalen
• Om de prognostische betekenis van de vorming van antilichamen tegen asparaginase te bepalen
• Om gerandomiseerde behandelgroepen te vergelijken met behulp van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven analyse (verbonden met een apart protocol 06-373)
• Het onderzoeken van het verband tussen de inname van micronutriënten via de voeding en het aantal infecties (episodes van bacteriëmie en gedissemineerde schimmelinfecties) tijdens remissie-inductietherapie en de consolidatie-IA-fase
• Vaststellen van de relatie tussen de inname van calcium via de voeding en het risico op het ontstaan ​​van fracturen tijdens de voortzettingsfase van de therapie
• Om de associatie van inname van specifieke voedingsstoffen via de voeding met behandelingsgerelateerde toxiciteiten tijdens de behandeling te evalueren
• Om de uitkomst van patiënten te evalueren op basis van de MRD-status na 14 dagen chemotherapie met meerdere middelen en op verschillende andere tijdstippen tijdens de behandeling elke 18 weken na het bereiken van volledige remissie en na voltooiing van alle chemotherapie
• Om de prognostische significantie van de respons op remissie-inductiechemotherapie te bepalen, zoals gemeten door middel van morfologische en minimale residuele ziekte (MRD)-metingen binnen de context van DFCI ALL Consortium-protocoltherapie (gegevens beperkt vanwege responsresultaten)
• Om de mate van infectie tijdens remissie-inductie te vergelijken bij patiënten die werden behandeld met een minder intensief inductieregime op Protocol 05-01 (lage dosis in plaats van hoge dosis methotrexaat) met die van patiënten die werden behandeld op eerder DFCI ALL Consortium Protocol 00-01 (inductieregime inclusief hoge dosis methotrexaat)
• Om de concordantie van MRD-kwantificering te bepalen met behulp van multi-parameter flowcytometrie en PCR-technieken
• Om de prognostische betekenis van genexpressieprogramma's in ALL bij kinderen te bepalen en nieuwe doelen voor specifieke therapieën te identificeren
• Om klinisch relevante handtekeningen van genexpressie in leukemiecellen te identificeren
• Om genexpressiesignatuur in leukemiecellen te identificeren bij diagnose die perifere bloedrespons op de steroïde profase voorspelt
• Om veranderingen in genexpressie in leukemiecellen te identificeren die worden veroorzaakt door behandeling met steroïden
• Om de frequentie en het type van tyrosinekinasemutaties in ALL bij kinderen te bepalen en nieuwe doelen voor specifieke therapieën te identificeren
• Om de mogelijke relatie tussen abnormale glucosehomeostase tijdens therapie en de ontwikkeling van obesitas te onderzoeken, evenals de mogelijke relatie tussen obesitas en de leeftijd waarop de puberteit begint (alleen beoordeeld bij patiënten die bij DFCI / CHB worden behandeld)
• Om de mate van hyperglykemie en insulineresistentie te karakteriseren bij patiënten die therapie krijgen voor ALL bij kinderen
• Om de mate van insulineresistentie en obesitas te karakteriseren na voltooiing van de therapie voor ALL bij kinderen