Behandling av akut lymfatisk leukemi hos barn

RISKKLASSIFICERING:

De mottagna patienterna klassificerades i initiala riskgrupper definierade som:

Högrisk (HR) Högriskpatienter hade någon av följande egenskaper: ålder 10 år och äldre, ett antal vita blodkroppar på 50 000 celler per μL eller mer, initialt ryggradsvätskeprov med närvaro av lymfoblaster och fem eller fler vita blod celler per högeffektfält [Centrala nervsystemet (CNS)-3], eller en T-cellsfenotyp.

Standardrisk (SR) Alla andra patienter klassificerades som standardrisk.

Patienter som uppnådde fullständig remission (CR) efter 32 dagars induktionsterapi definierat som ett märgprov med mindre än 5 % märgblaster och tecken på normal hemopoes, frånvaro av extramedullär sjukdom och återhämtning av perifera blodvärden tilldelades slumpmässigt i en 1: 1 förhållande för att ta emot IV-PEG eller IM-EC. Randomisering stratifierades av den slutliga riskgruppen som tilldelades baserat på slutinduktionens minimala restsjukdom och cytogenetik enligt följande:

Mycket hög risk (VHR)

Alla initiala riskgrupper och något av följande:

• MLL-genomarrangemang
• Hypodiploidi (<45 kromosomer)
• B-cell-ALL (hög) slutinduktion av minimal återstående sjukdom (MRD) (>/= 0,001)

Hög risk (HR)

Inga VHR-funktioner, plus:

HR initial riskgrupp ELLER

SR initial riskgrupp med något av följande:

• CNS-2 eller CNS-3 på dag 18
• CNS-2 på dag 32 ELLER
• t(9;22) Philadelphia-kromosompositiv (Ph+ ALL)

Standardrisk (SR)

Inga VHR-funktioner, plus:

SR initial riskgrupp OCH

* CNS-1 dag 18 och 32

OBS: CNS-1, cerebral spinalvätska (CSF) utan blaster; CNS-2, CSF med sprängningar och < 5 WBC per högeffektfält (HPF); CNS-3, CSF med blaster och ≥ 5 WBC per HPF

TERAPI:

INDUKTION

• Steroidprofas: Patienter får intratekalt (IT) cytarabin dag 1 och metylprednisolon IV var 8:e timme dag 1-3. Patienterna fortsätter sedan till remissionsinduktionsterapi.

Patienter med CNS-leukemi (CNS-2, CNS-3 eller traumatisk lumbalpunktion [LP] med blaster) på initial LP får ytterligare IT-cytarabin två gånger i veckan med början på dagarna 4-6 och fortsätter tills cerebrospinalvätskan (CSF) är klar, följt med 2 ytterligare doser. Patienter med kranialnerverpares men inga leukemiexplosioner i CSF eller leukemi ögoninfiltrat får också ytterligare IT-cytarabin enligt ovan.

OBS: Patienter som fått steroider inom de senaste 7 dagarna får inte steroidprofasbehandling; istället går de direkt till remissionsinduktionsterapi enligt deras riskgrupp.

• Remissionsinduktionsterapi (SR-patienter): Patienter får oral prednison eller prednisolon 2-3 gånger dagligen ELLER metylprednisolon IV var 8:e timme dag 4-32; vinkristin IV på dagarna 4, 11, 18 och 25; doxorubicinhydroklorid (DOX) IV under 15 minuter på dag 4 och 5; metotrexat (MTX) IV på dag 6; pegasparaginas IV under 1 timme på dag 7; trippel intratekal terapi (TIT) innefattande metotrexat, cytarabin och hydrokortison på dag 18; och IT MTX dag 32.
• Remissionsinduktionsterapi (HR- och VHR-patienter): Patienter får prednison/prednisolon ELLER metylprednisolon; vinkristin; DOX; MTX IV; pegasparaginas; MES; och IT MTX som i SR-gruppen. Patienterna får också dexrazoxanhydroklorid IV under 15 minuter före DOX-infusionerna dag 4 och 5.

OBS: Patienter som inte får steroidprofasbehandling får också IT-cytarabin dag 4.

OBS: Patienter som är i CR på dag 32 fortsätter till konsolidering I. Patienter som inte uppfyller protokolldefinitionen för CR på dag 32 men som inte har några tecken på ihållande sjukdom får vinkristin IV varje vecka tills CR uppnås. Patienter med ihållande märgsjukdom (mer än 5 % leukemiblaster) och/eller ihållande extramedullär sjukdom eller de som inte uppnår CR på dag 53 tas bort från studien.

OBS: Patienter med Ph+ ALL fick imatinib (340 mg/m2 PO maximalt 600 mg dagligen från dag 18) i kombination med HR-kemoterapi tills de fortsatte med stamcellstransplantation. Patienter med Ph+ ALL-patienter deltog inte i asparaginasrandomisering utan tilldelades direkt att få IM-EC under postinduktionsterapi.

KONSOLIDERING I

• Konsolidering I (SR-patienter): Patienterna får vinkristin IV och IT MTX dag 1 och oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14. Patienterna får också högdos MTX (HDM) IV kontinuerligt under 24 timmar på dag 1 och leukovorinkalcium IV var 6:e ​​timme med början 36 timmar efter starten av HDM-infusionen och fortsätter tills MTX-nivåerna inte kan detekteras. Patienterna fortsätter till CNS-behandling efter dag 21.
• Konsolidering I (HR-patienter): Patienter får vinkristin, IT MTX och merkaptopurin som i SR-gruppen. Patienterna får också dexrazoxanhydroklorid IV under 15 minuter följt av DOX IV under 15 minuter på dag 1 och HDM med leukovorinkalciumstöd som i SR-gruppen med början 8-24 timmar efter avslutad DOX-infusion. Patienterna fortsätter till CNS-behandling efter dag 21.

• Konsolidering I (VHR-patienter): Patienterna får konsolideringsterapi i 3 steg.

  • IA: Patienter får vinkristin, IT MTX och merkaptopurin som i SR-gruppen. Patienterna får också dexrazoxanhydroklorid, DOX, HDM och leukovorinkalcium som i HR-gruppen.
  • IB: Patienter får cyklofosfamid IV under 1 timme och IT MTX på dag 22; oral merkaptopurin en gång dagligen dag 22-35; och cytarabin IV på dagarna 23-26 och 30-33.
  • IC: Patienter får högdos cytarabin IV under 3 timmar var 12:e timme dag 43 och 44; etoposid IV under 1 timme på dagarna 45-47; och oral dexametason två gånger dagligen dag 43-47. Patienterna får också IM-EC varje vecka med början på dag 48 och fortsätter i upp till 30 veckor ELLER IV-PEG över 1 timme varannan vecka med början på dag 48 och fortsätter i upp till 30 veckor. Patienterna fortsätter till CNS-behandling efter dag 49.

NYCKELRANDOMISERING: Patienter randomiseras 1:1 för att få antingen IV-PEG eller IM-EC efter induktion. De som uppnådde en fullständig remission efter induktionsterapi tilldelades en slutlig riskgrupp och var berättigade att delta i randomiseringen. Randomiseringen stratifierades efter slutlig riskgrupp.

OBS: Ph+ ALL-patienter deltog inte i asparaginasrandomisering utan tilldelades direkt att få IM-EC under postinduktionsterapi. Patienter som var berättigade men avböjde randomisering tilldelades också direkt att få IM-EC. Patienter som utvecklade svår pankreatit (definierad som symtom som kvarstår i >72 timmar) under induktion var inte kvalificerade för randomisering och fick inga ytterligare doser av asparaginas. Patienter som hade överkänslighet mot IV-PEG under induktion var inte heller berättigade till randomisering, men fick IM-EC två gånger i veckan (25 000 IE/m2) under behandlingsfaserna efter induktion.

CNS

• CNS-terapi (SR-patienter): Patienter får vinkristin IV på dag 1; oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14; oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5; och TIT två gånger i veckan i 2 veckor. Patienter får också IV-PEG ELLER IM-EC enligt ovan med början på dag 1 och fortsätter i upp till 30 veckor. Patienterna fortsätter till konsolidering II efter dag 21.
• CNS-terapi (HR- och VHR-patienter): Patienter får vinkristin, merkaptopurin, dexametason och TIT som i SR-gruppen. Patienterna får också dexrazoxanhydroklorid IV under 15 minuter följt av DOX IV under 15 minuter på dag 1. HR-patienter får också IV-PEG ELLER IM-EC enligt ovan med början på dag 1 och fortsätter i upp till 30 veckor. VHR-patienter fortsätter att få IV-PEG ELLER IM-EC enligt konsolidering I-behandling. Patienterna fortsätter till konsolidering II efter dag 21.

OBS: Patienter med WBC > 100 000/mm³, T-cellssjukdom och/eller CNS-3 vid diagnos eller CNS-2 vid slutet av remissionsinduktionsterapi genomgår också kranial strålbehandling dagligen i 8 eller 10 dagar.

KONSOLIDERING II

• Konsolidering II (SR-patienter): Patienter får vinkristin IV på dag 1; oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5; och oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14. Behandlingen upprepas var 21:e dag tills IV-PEG ELLER IM-EC är avslutad. Patienterna får också MTX IV eller IM 1 dag efter varje IV-PEG ELLER IM-EC dos och TIT var 9:e vecka i 6 doser och därefter var 18:e vecka.
• Konsolidering II (HR- och VHR-patienter): Patienterna får vinkristin, dexametason och merkaptopurin som i SR-gruppen. Patienterna får också dexrazoxanhydroklorid IV under 15 minuter följt av DOX IV under 15 minuter på dag 1. Behandlingen upprepas var 21:e dag tills IV-PEG ELLER IM-EC är avslutad. Patienterna får också MTX IV eller IM som i SR-gruppen och TIT var 9:e vecka i 6 doser och därefter var 18:e vecka ELLER TIT var 18:e vecka.

FORTSÄTTNING

• Fortsättningsbehandling: Efter avslutad all konsolideringsterapi får alla patienter vinkristin IV på dag 1; oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5; oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14; och MTX IV eller IM dag 1, 8 och 15. Behandlingen upprepas var 21:e dag i upp till 24 månader (102 veckor) efter att ha uppnått CR. Patienterna fortsätter att få TIT som i konsolidering II tills behandlingen är avslutad.

MÅL:

Primär

• För att bestämma den relativa toxiciteten av IV PEG asparaginas och IM E.coli asparaginas hos barn med akut lymfatisk leukemi (ALL)

Sekundär (rapporterad)

• Att utforska den relativa effekten av IV PEG-asparaginas och IM E. coliasparaginase
• För att bestämma frekvensen av infektioner (episoder av bakteriemi och spridda svampinfektioner) under remissionsinduktionsfasen
• För att jämföra dalvärden av asparaginasenzymnivåer i serum, asparaginnivåer och antiasparaginasantikroppsnivåer
• Att utvärdera resultatet av patienter baserat på MRD-status efter 28 dagars multiagens kemoterapi inom ramen för en regim som intensifierar behandlingen för B-härstamningspatienter med MRD-nivåer >0,001 vid slutet av remissionsinduktion (dag 32 MRD-status används)
• Att utvärdera resultatet av patienter baserat på benmärgsmorfologi efter 14 dagars multiagens kemoterapi (dag 18 märgmorfologistatus används)
• För att bestämma effektiviteten av CNS-riktade behandlingar

Sekundär (ej rapporterad)

• Att jämföra antiasparaginasantikroppsnivåer (ej tillgängligt på grund av problem med analysen)
• För att korrelera bottenenzymnivåer med utfall (toxicitet, återfall)
• För att bestämma CNS-relaterad toxicitet av CNS-riktade behandlingar (data är inte mogna om sena neurokognitiva försämringar hos långtidsöverlevande)
• För att bestämma effekten och CNS-relaterade toxicitet (akut och långvarig) av HR-kuren där en undergrupp av HR-patienter (B-linje, CNS-1 eller CNS-2, WBC <100 000/m3) behandlas med intensiv intratekal kemoterapi och resten behandlas med 12 Gy kranial strålning (med intratekal kemoterapi)
• För att bestämma effektiviteten och CNS-relaterad toxicitet (akut och långvarig) av intensiv intratekal terapi hos SR-patienter
• För att bestämma den prognostiska betydelsen av bildning av asparaginasantikroppar
• Att jämföra randomiserade behandlingsgrupper med hjälp av hälsorelaterad livskvalitetsanalys (ansluten till ett separat protokoll 06-373)
• Att undersöka sambandet mellan intag av mikronäringsämnen av antioxidanter i kosten och frekvensen av infektioner (episoder av bakteriemi och spridda svampinfektioner) under remissionsinduktionsterapi och Consolidation IA-fasen
• För att fastställa sambandet mellan intag av kalcium i kosten och risken för utveckling av frakturer under behandlingens fortsättningsfas
• För att utvärdera sambandet mellan dietintag av specifika näringsämnen och behandlingsrelaterade toxiciteter under behandlingen
• Att utvärdera resultatet av patienter baserat på MRD-status efter 14 dagars multiagens kemoterapi och vid olika andra tidpunkter under behandling var 18:e vecka efter att ha uppnått fullständig remission och vid avslutad all kemoterapi
• För att bestämma den prognostiska signifikansen av svar på remissionsinduktionskemoterapi mätt med morfologiska och minimala restsjukdomsmått (MRD) inom ramen för DFCI ALL Consortium-protokollterapi (data begränsade på grund av svarsresultat)
• Att jämföra infektionsfrekvensen under remissionsinduktion hos patienter som behandlats med en mindre intensiv induktionsregim enligt protokoll 05-01 (lågdos istället för högdos metotrexat) med patienter som behandlats med tidigare DFCI ALL Consortium Protocol 00-01 (induktionsregim). inkluderade högdos metotrexat)
• För att bestämma överensstämmelsen mellan MRD-kvantifiering med hjälp av multiparameterflödescytometri och PCR-tekniker
• För att bestämma den prognostiska betydelsen av genuttrycksprogram i barndomens ALL och identifiera nya mål för specifika terapier
• Att identifiera kliniskt relevanta genuttryckssignaturer i leukemiceller
• Att identifiera genuttryckssignatur i leukemiceller vid diagnos som förutsäger perifert blodsvar på steroidprofasen
• Att identifiera genuttrycksförändringar i leukemiceller inducerade av steroidbehandling
• För att bestämma frekvensen och typen av tyrosinkinasmutationer i barndomens ALL och identifiera nya mål för specifika terapier
• Att utforska det potentiella sambandet mellan onormal glukoshomeostas under terapi och utvecklingen av fetma, såväl som det potentiella sambandet mellan fetma och åldern för pubertetsdebut (bedöms endast hos patienter som behandlas vid DFCI/CHB)
• Att karakterisera graden av hyperglykemi och insulinresistens hos patienter som får behandling för barndomen ALL
• Att karakterisera graden av insulinresistens och fetma efter avslutad terapi för barndomen ALL