Rituksimabi idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa

a. Tutkimuksen yleiskatsaus: Kun potilas, jolla on idiopaattinen MN ja proteinuria > 5g/24h, on tunnistettu ja hän täyttää muut pääsykriteerit, hän saa vähintään 4 kuukauden ei-immunosuppressiivista hoitoa, jonka tarkoituksena on maksimoida Ang II -salpaus (sisääntulovaihe). . Tavoiteverenpaine (<130 mmHg systolinen verenpaine > 75 % lukemista; mutta ei <100 mmHg systolinen) valitaan JNC VII:n viimeaikaisten suositusten perusteella.(38) 1) Ensimmäinen vaihe on ARB:n antaminen . Tämä on valittu, koska ARB:t ovat yhtä tehokkaita kuin ACEI:t estämään Ang II:n AT1-välitteisiä haittavaikutuksia, vaikka ne ovat paremmin siedettyjä, ja yskä tai angioedeeema on minimaalisella tasolla ja hyperkalemiaa vähemmän. Koska tämän tutkimuksen osan tavoitteena on maksimoida Ang II:n salpaus, ARB-annosta nostetaan edelleen 2 viikon välein, kunnes suurin siedetty/FDA:n hyväksymä annos saavutetaan tai kunnes ilmenee sietämättömiä sivuvaikutuksia (esim. posturaalinen hypotensio, pyörrytys, hyperkalemia jne.). 2) Kun ARB-annos on maksimoitu eikä havaittavissa olevia sivuvaikutuksia ole ja/tai verenpaine ei ole tavoitetasolla, lisätään pitkävaikutteinen ACEi. ACEi-annosta nostetaan 2 viikon välein, jotta saavutetaan suurin siedetty tai suurin hyväksytty annos. Potilaille, joiden verenpaine ei ole tavoitetasolla, lisätään lisälääkitys seuraavassa järjestyksessä: 3) loop-diureetti, 4) kardioselektiivinen beetasalpaaja, 5) ei-dihydropyridiini kalsiumkanavan salpaaja (CCB) ja 6) klonidiini. Näiden lääkkeiden valinta noudattaa JNC VII:n suositusta.(38) Ei-dihydropyridiini-CCB:n valinta tehtiin, koska pelättiin, että dihydropyridiinityyppinen CCB saattaa hämärtää edellä mainitun hoidon anti-proteiinin vaikutuksia. Varmistaaksemme edelleen, että mahdolliset haitalliset vaikutukset minimoidaan, olemme rajoittaneet CCB:n käyttöä viidentenä aineena, ja sitä saa käyttää vain silloin, kun ARB/ACEi:n, diureetin ja beetasalpaajan yhdistelmä ei ole onnistunut alentamaan verenpainetta tavoitteeksi. taso. Samanaikainen hoito: 1. Tutkimuksen sisäänajo/konservatiivisen vaiheen alussa ja osana NS-potilaiden ja vaikeaa hyperlipidemiaa sairastavien potilaiden hoitoa potilaille aloitetaan atorvastatiinilla 10 mg vuorokaudessa (tai sitä vastaavalla) ja jos potilas sietää ( ei näyttöä jatkuvasta maksan transaminaasiarvojen noususta > 3x normaalin ylärajasta, lihaskivusta, korkeasta CK:sta tai rabdomyolyysistä) annosta voidaan suurentaa äskettäin julkaistujen KDOQI-dyslipidemian ohjeiden mukaisesti.(39) Annosta ei saa nostaa yli 40 mg/vrk. Syy olla käyttämättä suurempia statiiniannoksia johtuu proteinurian kehittymisriskistä, kun statiineja käytetään suurina annoksina. Potilaat saavat suurimman siedetyn annoksen koko tutkimuksen ajan. Seerumin lipidit mitataan lähtötilanteessa ja sen jälkeen 3 kuukauden välein. 2. Runsas natriumin saanti (esim. >200 mm NaCl/d tai 4,6 g natriumia/d) voi merkittävästi heikentää Ang II:n salpauksen hyödyllisiä vaikutuksia.(40) Siksi potilaita neuvotaan noudattamaan vähäsuolaista ruokavaliota (2-3 g/vrk). 3. Potilaat saavat ilmoittautumisen yhteydessä ravitsemusneuvontaa, joka koskee 0,8 g/kg ihannepainokiloa/päivä korkealaatuista proteiinia, ja heitä kannustetaan noudattamaan samaa ruokavaliota koko tutkimuksen ajan.

Rituksimabi: Jos potilas vielä tämän jakson lopussa täyttää pääsykriteerit, häntä hoidetaan rituksimabilla, 375 mg/m2 i.v. päivinä 1, 8, 15 ja 22, minkä jälkeen seuranta on kestänyt vähintään vuoden. Potilaat hoidetaan uudelleen kuudentena kuukautena, kun B-solut palaavat verenkiertoon, ja ne ovat riippumattomia potilaan kliinisestä tilasta. B-solujen palautus määritellään CD19+B-solujen määräksi > 15/mikrolitra tai >5 % lähtötilanteesta. Jokaiselle opintokäynnille on +/- 3 päivän ikkuna viikonloppujen, lomapäivien ja aikatauluristiriitojen huomioon ottamiseksi.

Kuva 3. Tutkimuksen kaavamainen aikajana. Ensisijainen päätepiste.

1. Muutos proteinuriassa lähtötasosta 12 kuukauteen. Tämä lähestymistapa valittiin ottaen huomioon, että B-solujen palautuminen rituksimabin annon jälkeen alkaa yleensä 6 kuukautta viimeisen infuusion jälkeen, mutta se on täydellinen vasta 9-12 kuukautta myöhemmin (täydellinen palautuminen määritellään CD19+ B-solujen määrän normalisoitumiseksi; normaali CD19+ -määrä on 71-567 solua/μl).

Toissijaiset päätepisteet.

1. Täydelliset ja osittaiset remissiot 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla (katso määritelmät taulukosta 3)
2. Farmakokinetiikka/biologinen hyötyosuus
3. Virtsan proteiinin vähenemisen nopeus
4. Relapsien esiintymistiheys CR:n jälkeen
5. Myrkyllisyys