Rituximab in der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie

a. Studienübersicht: Sobald ein Patient mit idiopathischer MN und Proteinurie >5 g/24 h identifiziert wurde und andere Aufnahmekriterien erfüllt, erhält er/sie mindestens 4 Monate lang eine nicht-immunsuppressive Therapie zur Maximierung der Ang-II-Blockade (Run-in-Phase). . Der Zielblutdruck (< 130 mmHg systolischer Blutdruck > 75 % der Messwerte; aber nicht < 100 mmHg systolisch) wird basierend auf den jüngsten Empfehlungen des JNC VII gewählt.(38) 1) Der erste Schritt wird die Verabreichung eines ARB sein . Dies wird gewählt, weil ARBs beim Blockieren der AT1-vermittelten Nebenwirkungen von Ang II genauso wirksam sind wie ACEIs, während sie besser vertragen werden, mit minimalem Husten oder Angioödem und weniger Hyperkaliämie. Da dieser Teil der Studie darauf abzielt, die Ang II-Blockade zu maximieren, wird die ARB-Dosis weiterhin alle 2 Wochen erhöht, bis die maximal verträgliche/von der FDA zugelassene Dosis erreicht ist oder bis nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten (z. Entwicklung von posturaler Hypotonie, Benommenheit, Hyperkaliämie usw.). 2) Sobald die ARB-Dosis maximiert wurde und keine beobachtbaren Nebenwirkungen mehr vorhanden sind und/oder der Blutdruck nicht den Zielwert erreicht hat, wird ein lang wirkendes ACEi hinzugefügt. Die ACEi-Dosis wird alle 2 Wochen erhöht, um die maximal verträgliche oder maximal zugelassene Dosis zu erreichen. Bei Patienten, deren Blutdruck nicht im Zielbereich liegt, werden zusätzliche Medikamente in der folgenden Reihenfolge hinzugefügt: 3) ein Schleifendiuretikum, 4) ein kardioselektiver β-Blocker, 5) ein Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker (CCB) und 6) Clonidin. Die Auswahl dieser Medikamente folgt der Empfehlung des JNC VII.(38) Die Wahl eines Nicht-Dihydropyridin-CCB wurde aufgrund von Bedenken getroffen, dass CCB vom Dihydropyridin-Typ die antiproteinurischen Wirkungen der obigen Therapie verschleiern könnten. Um weiterhin sicherzustellen, dass potenzielle Nebenwirkungen minimiert werden, haben wir CCB auf die Verwendung als fünftes Mittel beschränkt und nur dann verwendet, wenn die Kombination aus ARB/ACEi, Diuretikum und β-Blocker den Blutdruck nicht auf den Zielwert gesenkt hat eben. Begleitbehandlung: 1. Zu Beginn der Einlauf-/Konservativphase der Studie und als Teil der Standardbehandlung für Patienten mit NS und schwerer Hyperlipidämie werden die Patienten mit Atorvastatin 10 mg pro Tag (oder einem Äquivalent) und bei Verträglichkeit ( kein Hinweis auf anhaltende Erhöhung der Lebertransaminase > 3x Obergrenze des Normalwerts, Muskelschmerzen, hohe CK oder Rhabdomyolyse) kann die Dosis gemäß den kürzlich veröffentlichten KDOQI-Dyslipidämie-Richtlinien erhöht werden.(39) Die Dosis sollte nicht über das Maximum von 40 mg/Tag hinaus erhöht werden. Der Grund dafür, keine höhere Statindosis zu verwenden, ist das Risiko, bei der Anwendung von Statinen in hohen Dosen eine Proteinurie zu entwickeln. Die Patienten bleiben während der gesamten Dauer der Studie bei der höchsten verträglichen Dosis. Die Serumlipide werden zu Studienbeginn und danach alle 3 Monate gemessen. 2. Hohe Natriumzufuhr (z. B. >200 mm NaCl/Tag oder 4,6 g Natrium/Tag) können die vorteilhaften Wirkungen der Ang-II-Blockade erheblich beeinträchtigen.(40) Daher werden die Patienten angewiesen, sich salzarm zu ernähren (2-3 g/Tag). 3. Die Patienten erhalten bei der Einschreibung eine Ernährungsberatung bezüglich einer Proteinzielaufnahme von 0,8 g/kg idealem Körpergewicht/Tag an hochwertigem Protein und werden ermutigt, während der gesamten Dauer der Studie dieselbe Ernährung beizubehalten.

Rituximab: Wenn der Patient am Ende dieses Zeitraums immer noch die Aufnahmekriterien erfüllt, wird er/sie mit Rituximab, 375 mg/m2 i.v., behandelt. an den Tagen 1, 8, 15 und 22, mit anschließender Nachbeobachtung von mindestens einem Jahr. Die Patienten werden im 6. Monat erneut behandelt, sobald die B-Zellen wieder in den Kreislauf zurückgekehrt sind, und sind unabhängig vom klinischen Zustand des Patienten. B-Zellrückkehr ist definiert als CD19+B-Zellzahl > 15/Mikroliter oder > 5 % der Ausgangszahl. Für jeden Studienbesuch gibt es ein Zeitfenster von +/- 3 Tagen, um Wochenenden, Feiertage und Terminkonflikte zu berücksichtigen.

Abbildung 3. Schematischer Zeitstrahl für die Studie. Primärer Endpunkt.

1. Änderung der Proteinurie vom Ausgangswert bis 12 Monate. Dieser Ansatz wurde unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewählt, dass die B-Zell-Erholung nach Verabreichung von Rituximab normalerweise 6 Monate nach der letzten Infusion beginnt, aber erst 9-12 Monate später abgeschlossen ist (vollständige Erholung ist definiert als Normalisierung der CD19+ B-Zellzahlen; die normale CD19+-Zellzahl beträgt 71-567 Zellen/μl).

Sekundäre Endpunkte.

1. Vollständige und teilweise Remissionsraten nach 6, 9 und 12 Monaten (siehe Definitionen in Tabelle 3)
2. Pharmakokinetik/Bioverfügbarkeit
3. Abnahmerate des Proteins im Urin
4. Rückfallhäufigkeit nach CR
5. Toxizität