Ритуксимаб в лечении идиопатической мембранозной нефропатии

а. Обзор исследования: после выявления пациента с идиопатической МН и протеинурией >5 г/24 ч, который соответствует другим критериям включения, он/она будет получать как минимум 4 месяца неиммуносупрессивной терапии, направленной на максимальную блокаду Ang II (вводная фаза). . Целевое артериальное давление (систолическое АД <130 мм рт.ст. >75% показаний; но не <100 мм рт.ст. систолическое) выбирается на основании недавних рекомендаций JNC VII. (38) 1) Первым шагом будет назначение БРА. . Это было выбрано потому, что БРА так же эффективны, как и ИАПФ, в блокировании опосредованных AT1 побочных эффектов ангиотензина II, при этом они лучше переносятся, с минимальным кашлем или ангионевротическим отеком и меньшей гиперкалиемией. Поскольку эта часть исследования направлена ​​на максимальную блокаду Ang II, дозу БРА будут продолжать увеличивать каждые 2 недели до достижения максимально переносимой/утвержденной FDA дозы или до появления непереносимых побочных эффектов (например, развитие постуральной гипотензии, головокружения, гиперкалиемии и др.). 2) После достижения максимальной дозы БРА и отсутствия наблюдаемых побочных эффектов и/или снижения артериального давления до целевого уровня будет добавлен иАПФ длительного действия. Доза ACEi будет увеличиваться каждые 2 недели с целью достижения максимально переносимой или максимально одобренной дозы. Для пациентов, у которых контроль артериального давления не находится на целевом уровне, дополнительные препараты будут добавлены в следующем порядке: 3) петлевой диуретик, 4) кардиоселективный β-блокатор, 5) недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов (БКК) и 6) клонидин. Выбор этих препаратов соответствует рекомендации JNC VII (38). Выбор недигидропиридинового БКК был сделан из-за опасений, что дигидропиридиновый БКК может скрывать антипротеинурические эффекты вышеуказанной терапии. Чтобы еще больше гарантировать, что любой потенциальный неблагоприятный эффект сведен к минимуму, мы ограничили использование БКК в качестве пятого агента и только в том случае, если комбинация БРА/ИАПФ, диуретика и β-блокатора не смогла снизить АД до целевого уровня. уровень. Сопутствующее лечение: 1. В начале вводной/консервативной фазы исследования и в рамках стандарта лечения пациентов с НС и тяжелой гиперлипидемией пациентам будет назначен аторвастатин в дозе 10 мг в день (или его эквивалент) и при хорошей переносимости ( нет признаков стойкого повышения активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы, мышечной боли, высокого уровня КФК или рабдомиолиза) доза может быть увеличена в соответствии с недавно опубликованными рекомендациями KDOQI по лечению дислипидемии (39). Доза не должна быть увеличена выше максимальной 40 мг/день. Причина отказа от более высоких доз статинов связана с риском развития протеинурии при использовании статинов в высоких дозах. Пациенты будут оставаться на максимально переносимой дозе в течение всего периода исследования. Липиды сыворотки будут измеряться на исходном уровне и каждые 3 месяца после этого. 2. Высокое потребление натрия (например, >200 мМ NaCl/сутки или 4,6 г натрия/сутки) могут значительно ослабить положительные эффекты блокады Ang II (40). Поэтому пациентам будет рекомендовано соблюдать диету с низким содержанием соли (2-3 г/день). 3. При включении в исследование пациенты получат рекомендации по питанию относительно целевого потребления белка в рационе 0,8 г/кг идеальной массы тела в день высококачественного белка, и им будет рекомендовано придерживаться той же диеты на протяжении всего исследования.

Ритуксимаб: если в конце этого периода пациент по-прежнему соответствует критериям включения, его/ее будут лечить ритуксимабом, 375 мг/м2 в/в. в 1, 8, 15 и 22 дни с последующим наблюдением не менее одного года. Пациентов будут повторно лечить на 6-м месяце, как только B-клетки вернутся в кровоток, и это не будет зависеть от клинического состояния пациента. Возвращение В-клеток определяется как количество CD19+В-клеток > 15/мкл или >5% исходного количества. Для каждого ознакомительного визита будет +/- 3 дня, чтобы учесть выходные, праздничные дни и конфликты в расписании.

Рисунок 3. Схематическая временная шкала исследования. Первичная конечная точка.

1. Изменение протеинурии от исходного уровня к 12 мес. Этот подход был выбран с учетом того, что восстановление В-клеток после введения ритуксимаба обычно начинается через 6 месяцев после последней инфузии, но не заканчивается через 9-12 месяцев (полное восстановление определяется как нормализация числа CD19+ В-клеток; нормальное количество CD19+ составляет 71-567 клеток/мкл).

Вторичные конечные точки.

1. Частота полной и частичной ремиссии через 6, 9 и 12 месяцев (см. определения в таблице 3).
2. Фармакокинетика/биодоступность
3. Скорость снижения белка в моче
4. Частота рецидивов после CR
5. Токсичность