Rituximab en el tratamiento de la nefropatía membranosa idiopática

una. Descripción general del estudio: una vez que se identifica a un paciente con MN idiopática y proteinuria > 5 g/24 h y cumple con otros criterios de ingreso, recibirá un mínimo de 4 meses de terapia no inmunosupresora destinada a maximizar el bloqueo de Ang II (fase de preinclusión) . La presión arterial objetivo (PA sistólica <130 mmHg >75 % de las lecturas, pero no <100 mmHg sistólica) se elige en base a recomendaciones recientes del JNC VII.(38) 1) El primer paso será la administración de un BRA . Esto se elige porque los ARB son tan efectivos como los IECA para bloquear los efectos adversos de la Ang II mediados por AT1, mientras que se toleran mejor, con tos o angioedema mínimos y menos hiperpotasemia. Debido a que esta parte del estudio tiene como objetivo maximizar el bloqueo de Ang II, la dosis de ARB continuará aumentando cada 2 semanas hasta que se alcance la dosis máxima tolerada/aprobada por la FDA o hasta que ocurran efectos secundarios intolerables (p. desarrollo de hipotensión postural, mareos, hiperpotasemia, etc.). 2) Una vez que se maximiza la dosis de ARB y no hay efectos secundarios observables, y/o la presión arterial no está en el objetivo, se agregará un ACEi de acción prolongada. La dosis de ACEi se incrementará cada 2 semanas con el objetivo de alcanzar la dosis máxima tolerada o máxima aprobada. Para los pacientes cuyo control de la presión arterial no está en el objetivo, se agregará medicación adicional en el siguiente orden: 3) un diurético de asa, 4) un bloqueador β cardioselectivo, 5) un bloqueador de los canales de calcio (BCC) no dihidropiridínico y 6) clonidina. La selección de estos medicamentos se apega a la recomendación de la JNC VII.(38) La elección de un BCC sin dihidropiridina se hizo debido a la preocupación de que el BCC de tipo dihidropiridínico pudiera oscurecer los efectos antiproteinúricos de la terapia anterior. Con el fin de garantizar aún más que se minimice cualquier posible efecto adverso, hemos limitado el BCC para su uso como quinto agente, y para su uso solo cuando la combinación de ARB/ACEi, diurético y β-bloqueador no haya logrado reducir la PA al objetivo. nivel. Tratamiento concomitante: 1. Al comienzo de la fase de preinclusión/conservadora del estudio, y como parte del tratamiento estándar para pacientes con SN e hiperlipidemia grave, los pacientes comenzarán con 10 mg de atorvastatina al día (o su equivalente) y, si lo toleran ( sin evidencia de elevación persistente de la transaminasa hepática > 3 veces el límite superior de lo normal, dolor muscular, CK alta o rabdomiolisis), la dosis puede aumentarse de acuerdo con las pautas KDOQI-dislipidemia publicadas recientemente.(39) La dosis no debe aumentarse por encima del máximo de 40 mg/día. La justificación para no usar una dosis más alta de estatinas es el riesgo de desarrollar proteinuria con el uso de estatinas en dosis altas. Los pacientes permanecerán en la dosis más alta tolerada durante toda la duración del estudio. Los lípidos séricos se medirán al inicio del estudio y cada 3 meses a partir de entonces. 2. Ingesta alta de sodio (p. ej., >200 mm NaCl/d o 4,6 g de sodio/d) pueden afectar significativamente los efectos beneficiosos del bloqueo de Ang II.(40) Por lo tanto, se indicará a los pacientes que sigan una dieta baja en sal (2-3 g/día). 3. Los pacientes recibirán asesoramiento dietético en el momento de la inscripción con respecto a una ingesta objetivo de proteína dietética de 0,8 g/kg de peso corporal ideal/día de proteína de alta calidad y se les alentará a mantener la misma dieta durante la duración del estudio.

Rituximab: si al final de este período el paciente aún cumple con los criterios de ingreso, será tratado con rituximab, 375 mg/m2 i.v. los días 1, 8, 15 y 22, con seguimiento posterior de al menos un año. Los pacientes serán retratados al sexto mes una vez que las células B regresen a la circulación y será independiente del estado clínico del paciente. El retorno de células B se define como un recuento de células CD19+B > 15/microlitro o > 5 % del recuento inicial. Habrá una ventana de +/- 3 días para cada visita de estudio, para tener en cuenta los fines de semana, días festivos y conflictos de programación.

Figura 3. Cronograma esquemático del estudio. Variable principal.

1. Cambio en la proteinuria desde el inicio hasta los 12 meses. Este enfoque se seleccionó teniendo en cuenta que la recuperación de células B después de la administración de rituximab generalmente comienza 6 meses después de la última infusión, pero no se completa hasta 9-12 meses después (la recuperación completa se define como la normalización de los recuentos de células B CD19+; el recuento normal de CD19+ es de 71-567 células/μl).

Puntos finales secundarios.

1. Tasas de remisión completa y parcial a los 6, 9 y 12 meses (ver definiciones en la Tabla 3)
2. Farmacocinética/biodisponibilidad
3. Tasa de disminución de la proteína urinaria
4. Frecuencia de recaída después de RC
5. Toxicidad