Rituximab nel trattamento della nefropatia membranosa idiopatica

un. Panoramica dello studio: una volta identificato un paziente con MN idiopatica e proteinuria> 5 g / 24 ore e soddisfa altri criteri di ammissione, riceverà un minimo di 4 mesi di terapia non immunosoppressiva volta a massimizzare il blocco dell'Ang II (fase di run-in) . La pressione sanguigna target (<130 mmHg PA sistolica >75% delle letture; ma non <100 mmHg sistolica) viene scelta sulla base delle recenti raccomandazioni del JNC VII.(38) 1) Il primo passo sarà la somministrazione di un ARB . Questo viene scelto perché gli ARB sono efficaci quanto gli ACEI nel bloccare gli effetti avversi mediati da AT1 dell'Ang II, pur essendo meglio tollerati, con tosse minima o angioedema e meno iperkaliemia. Poiché questa parte dello studio mira a massimizzare il blocco dell'Ang II, la dose di ARB continuerà ad essere aumentata ogni 2 settimane fino al raggiungimento della dose massima tollerata/approvata dalla FDA o fino alla comparsa di effetti collaterali intollerabili (ad es. sviluppo di ipotensione posturale, stordimento, iperkaliemia, ecc.). 2) Una volta che la dose di ARB è stata massimizzata e non ci sono effetti collaterali osservabili e/o la pressione sanguigna non è al target, verrà aggiunto un ACEi a lunga durata d'azione. La dose di ACEi verrà aumentata ogni 2 settimane con l'obiettivo di raggiungere il massimo dosaggio tollerato o massimo approvato. Per i pazienti il ​​cui controllo della pressione arteriosa non è al target, verranno aggiunti ulteriori farmaci nel seguente ordine: 3) un diuretico dell'ansa, 4) un β-bloccante cardioselettivo, 5) un calcio-antagonista non diidropiridinico (CCB) e 6) clonidina. La selezione di questi farmaci aderisce alla raccomandazione del JNC VII.(38) La scelta di un CCB non diidropiridinico è stata fatta a causa delle preoccupazioni che il CCB di tipo diidropiridinico possa oscurare gli effetti antiproteinurici della suddetta terapia. Al fine di garantire ulteriormente che qualsiasi potenziale effetto avverso sia ridotto al minimo, abbiamo limitato il CCB da utilizzare come quinto agente e da utilizzare solo quando la combinazione di ARB/ACEi, diuretico e β-bloccante non è riuscita a ridurre la pressione arteriosa al target livello. Trattamento concomitante: 1. All'inizio della fase di run-in/conservativa dello studio e come parte dello standard di cura per i pazienti con NS e grave iperlipidemia, i pazienti inizieranno con atorvastatina 10 mg al giorno (o il suo equivalente) e se tollerati ( nessuna evidenza di aumento persistente delle transaminasi epatiche >3 volte il limite superiore della norma, dolore muscolare, CK elevato o rabdomiolisi) la dose può essere aumentata secondo le linee guida KDOQI-dislipidemia recentemente pubblicate.(39) La dose non deve essere aumentata oltre il massimo di 40 mg/die. Il razionale per non utilizzare una dose più alta di statine è a causa del rischio di sviluppare proteinuria con l'uso di statine a dosi elevate. I pazienti rimarranno alla massima dose tollerata per l'intera durata dello studio. I lipidi sierici saranno misurati al basale e successivamente ogni 3 mesi. 2. Assunzione elevata di sodio (ad es. >200 mm NaCl/d o 4,6 g di sodio/d) possono compromettere significativamente gli effetti benefici del blocco dell'Ang II.(40) Pertanto i pazienti saranno istruiti a seguire una dieta a basso contenuto di sale (2-3 g/giorno). 3. I pazienti riceveranno consulenza dietetica al momento dell'arruolamento per quanto riguarda un'assunzione target proteica nella dieta di 0,8 g/kg di peso corporeo ideale/giorno di proteine ​​di alta qualità e saranno incoraggiati a mantenere la stessa dieta per tutta la durata dello studio.

Rituximab: se al termine di questo periodo il paziente soddisfa ancora i criteri di ammissione, verrà trattato con rituximab, 375 mg/m2 i.v. nei giorni 1, 8, 15 e 22, con successivo follow-up di almeno un anno. I pazienti verranno ritrattati al mese 6 una volta che le cellule B torneranno in circolazione e saranno indipendenti dallo stato clinico del paziente. Il ritorno delle cellule B è definito come una conta delle cellule CD19+B > 15/microlitro o >5% della conta basale. Ci sarà una finestra di +/- 3 giorni per ogni visita di studio, per tenere conto di fine settimana, vacanze e conflitti di programmazione.

Figura 3. Linea temporale schematica per lo studio. Punto finale primario.

1. Variazione della proteinuria dal basale a 12 mesi. Questo approccio è stato scelto tenendo conto del fatto che il recupero delle cellule B dopo la somministrazione di rituximab di solito inizia 6 mesi dopo l'ultima infusione, ma non è completo fino a 9-12 mesi dopo (il recupero completo è definito come normalizzazione della conta delle cellule B CD19+; la normale conta dei CD19+ è di 71-567 cellule/μl).

Endpoint secondari.

1. Tassi di remissione completa e parziale a 6, 9 e 12 mesi (vedere le definizioni nella Tabella 3)
2. Farmacocinetica/biodisponibilità
3. Tasso di declino delle proteine ​​urinarie
4. Frequenza di recidiva dopo CR
5. Tossicità