Rytuksymab w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej

a. Przegląd badania: Po zidentyfikowaniu pacjenta z idiopatycznym MN i białkomoczem >5 g/24h i spełnieniu innych kryteriów włączenia, otrzyma on co najmniej 4-miesięczną terapię nieimmunosupresyjną mającą na celu maksymalizację blokady Ang II (faza wstępna) . Docelowe ciśnienie krwi (<130 mmHg skurczowe BP >75% odczytów, ale nie <100 mmHg skurczowe) jest wybierane na podstawie ostatnich zaleceń JNC VII.(38) 1) Pierwszym krokiem będzie podanie ARB . Wybrano to, ponieważ ARB są tak samo skuteczne jak ACEI w blokowaniu działań niepożądanych Ang II, w których pośredniczy AT1, a jednocześnie są lepiej tolerowane, z minimalnym kaszlem lub obrzękiem naczynioruchowym i mniejszą hiperkaliemią. Ponieważ ta część badania ma na celu maksymalizację blokady Ang II, dawka ARB będzie zwiększana co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej/zatwierdzonej przez FDA lub do wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych (np. rozwój niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy, hiperkaliemii itp.). 2) Gdy dawka ARB zostanie zmaksymalizowana i nie wystąpią żadne obserwowalne skutki uboczne i/lub ciśnienie krwi nie osiągnie wartości docelowych, zostanie dodany długo działający ACEi. Dawka ACEi będzie zwiększana co 2 tygodnie w celu osiągnięcia maksymalnej tolerowanej lub zatwierdzonej dawki. W przypadku pacjentów, u których kontrola ciśnienia krwi nie jest docelowa, zostaną dodane dodatkowe leki w następującej kolejności: 3) diuretyk pętlowy, 4) kardioselektywny beta-adrenolityk, 5) niedihydropirydynowy bloker kanału wapniowego (CCB) oraz 6) klonidyna. Wybór tych leków jest zgodny z zaleceniami JNC VII.(38) Wybór niedihydropirydynowego CCB został dokonany ze względu na obawy, że CCB typu dihydropirydynowego mogą przesłonić działanie przeciwbiałkowe powyższej terapii. Aby dodatkowo zapewnić zminimalizowanie wszelkich potencjalnych działań niepożądanych, ograniczyliśmy stosowanie CCB jako piątego środka i tylko wtedy, gdy połączenie ARB/ACEi, leku moczopędnego i β-adrenolityka nie zdołało obniżyć BP do docelowego poziom. Leczenie skojarzone: 1. Na początku wstępnej/konserwatywnej fazy badania, w ramach standardowego postępowania u pacjentów z ZN i ciężką hiperlipidemią, pacjenci otrzymają atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (lub jej odpowiednik) i jeśli będą tolerowani ( brak dowodów na trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych >3x górna granica normy, ból mięśni, wysoka CK lub rabdomioliza) dawkę można zwiększyć zgodnie z niedawno opublikowanymi wytycznymi KDOQI-dyslipidemia.(39) Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej dawki 40 mg na dobę. Uzasadnieniem niestosowania większej dawki statyny jest ryzyko rozwoju białkomoczu przy stosowaniu statyn w dużych dawkach. Pacjenci pozostaną na najwyższej tolerowanej dawce przez cały czas trwania badania. Stężenie lipidów w surowicy będzie mierzone na początku badania, a następnie co 3 miesiące. 2. Wysokie spożycie sodu (np. >200 mm NaCl/d lub 4,6 g sodu/d) może znacząco osłabić korzystne działanie blokady Ang II.(40) Dlatego pacjenci zostaną poinstruowani, aby przejść na dietę niskosolną (2-3 g dziennie). 3. Pacjenci otrzymają poradę dietetyczną w momencie włączenia do badania, dotyczącą docelowego spożycia białka w diecie wynoszącego 0,8 g/kg idealnej masy ciała/dzień wysokiej jakości białka i będą zachęcani do utrzymywania tej samej diety przez cały czas trwania badania.

Rytuksymab: Jeśli pod koniec tego okresu pacjent nadal spełnia kryteria wstępne, będzie leczony rytuksymabem w dawce 375 mg/m2 i.v. w dniach 1, 8, 15 i 22, z następową obserwacją przez co najmniej jeden rok. Pacjenci zostaną ponownie poddani leczeniu w 6. miesiącu, gdy limfocyty B powrócą do krążenia i będą niezależni od stanu klinicznego pacjenta. Powrót limfocytów B definiuje się jako liczbę limfocytów B CD19+ > 15/mikrolitr lub > 5% liczby wyjściowej. Na każdą wizytę studyjną będzie przypadać +/- 3-dniowe okno, aby uwzględnić weekendy, święta i konflikty w harmonogramie.

Rysunek 3. Schematyczny harmonogram badania. Główny punkt końcowy.

1. Zmiana białkomoczu od wartości wyjściowej do 12 miesięcy. Podejście to wybrano biorąc pod uwagę, że regeneracja limfocytów B po podaniu rytuksymabu zwykle rozpoczyna się po 6 miesiącach od ostatniej infuzji, ale kończy się dopiero po 9-12 miesiącach (całkowite wyleczenie definiuje się jako normalizację liczby limfocytów B CD19+; normalna liczba komórek CD19+ wynosi 71-567 komórek/μl).

Drugorzędowe punkty końcowe.

1. Odsetek całkowitych i częściowych remisji po 6, 9 i 12 miesiącach (patrz definicje w Tabeli 3)
2. Farmakokinetyka/biodostępność
3. Szybkość spadku białka w moczu
4. Częstotliwość nawrotów po CR
5. Toksyczność