Rituximab i behandling av idiopatisk membrannefropati

en. Studieoversikt: Når en pasient med idiopatisk MN og proteinuri >5g/24 timer er identifisert og oppfyller andre inngangskriterier, vil han/hun motta minimum 4 måneder med ikke-immunsuppressiv terapi rettet mot å maksimere Ang II-blokkering (innkjøringsfase) . Målblodtrykket (<130 mmHg systolisk BP >75 % av målingene; men ikke <100 mmHg systolisk) er valgt basert på nylige anbefalinger fra JNC VII.(38) 1) Det første trinnet vil være administrering av en ARB . Dette er valgt fordi ARB er like effektive som ACE-er for å blokkere de AT1-medierte bivirkningene av Ang II, samtidig som de tolereres bedre, med minimal hoste eller angioødem og mindre hyperkalemi. Fordi denne delen av studien tar sikte på å maksimere Ang II-blokkaden, vil ARB-dosen fortsette å økes hver 2. uke inntil den maksimalt tolererte/FDA-godkjente dosen er oppnådd eller inntil utålelige bivirkninger oppstår (f.eks. utvikling av postural hypotensjon, ørhet, hyperkalemi, etc). 2) Når ARB-dosen er maksimert og det ikke er observerbare bivirkninger, og/eller blodtrykket ikke er i mål, vil en langtidsvirkende ACEi legges til. ACEi-dosen økes hver 2. uke for å oppnå maksimal tolerert eller maksimal godkjent dose. For pasienter hvis blodtrykkskontroll ikke er i mål, vil ytterligere medisiner bli lagt til i følgende rekkefølge: 3) et sløyfediuretikum, 4) en kardioselektiv β-blokker, 5) en ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker (CCB), og 6) klonidin. Valget av disse stoffene følger anbefalingen fra JNC VII.(38) Valget av en ikke-dihydropyridin CCB ble gjort på grunn av bekymring for at dihydropyridin-type CCB kan skjule de anti-proteinuriske effektene av behandlingen ovenfor. For ytterligere å sikre at enhver potensiell uønsket effekt minimeres, har vi begrenset CCB som skal brukes som et femte middel, og kun brukes når kombinasjonen av ARB/ACEi, vanndrivende middel og β-blokker ikke har klart å redusere blodtrykket til målet. nivå. Samtidig behandling: 1. Ved starten av den innkjørings-/konservative fasen av studien, og som en del av standardbehandlingen for pasienter med NS og alvorlig hyperlipidemi, vil pasienter startes med atorvastatin 10 mg daglig (eller tilsvarende) og hvis de tolereres ( ingen bevis for vedvarende økning av levertransaminase >3x øvre normalgrense, muskelsmerter, høy CK eller rabdomyolyse) dosen kan økes i henhold til de nylig publiserte KDOQI-dyslipidemi-retningslinjene.(39) Dosen bør ikke økes over maksimalt 40 mg/dag. Begrunnelsen for å ikke bruke en høyere statindose er på grunn av risikoen for å utvikle proteinuri ved bruk av statiner i høye doser. Pasientene vil forbli på den høyeste tolererte dosen under hele studiens varighet. Serumlipider vil bli målt ved baseline og hver 3. måned deretter. 2. Høyt natriuminntak (f.eks. >200 mm NaCl/d eller 4,6 g natrium/d) kan i betydelig grad svekke de gunstige effektene av Ang II-blokkering.(40) Pasienter vil derfor bli bedt om å gå på en diett med lite salt (2-3 g/dag). 3. Pasienter vil motta kostholdsveiledning ved påmelding angående et diettproteinmålinntak på 0,8 g/kg ideell kroppsvekt/dag av høykvalitetsprotein og vil bli oppmuntret til å opprettholde samme diett gjennom hele studiens varighet.

Rituximab: Dersom pasienten ved slutten av denne perioden fortsatt oppfyller inngangskriteriene vil han/hun bli behandlet med rituximab, 375 mg/m2 i.v. på dag 1, 8, 15 og 22, med etterfølgende oppfølging på minst ett år. Pasienter vil bli behandlet på nytt ved 6. måned når B-celler kommer tilbake til sirkulasjonen og vil være uavhengig av pasientens kliniske status. B-celleavkastning er definert som CD19+B-celletall > 15/mikroliter eller >5 % av baseline-antall. Det vil være et +/- 3 dagers vindu for hvert studiebesøk, for å ta hensyn til helger, ferier og planleggingskonflikter.

Figur 3. Skjematisk tidslinje for studien. Primært endepunkt.

1. Endring i proteinuri fra baseline til 12 måneder. Denne tilnærmingen ble valgt med tanke på at B-cellegjenoppretting etter administrering av rituximab vanligvis begynner 6 måneder etter siste infusjon, men den er ikke fullført før 9-12 måneder senere (fullstendig utvinning er definert som normalisering av CD19+ B-celletall; normalt CD19+-tall er 71-567 celler/μl).

Sekundære endepunkter.

1. Frekvenser for fullstendig og delvis remisjon ved 6, 9 og 12 måneder (se definisjoner i tabell 3)
2. Farmakokinetikk/biotilgjengelighet
3. Nedgang i urinprotein
4. Hyppighet av tilbakefall etter CR
5. Giftighet