Rituximab til behandling af idiopatisk membranøs nefropati

en. Undersøgelsesoversigt: Når en patient med idiopatisk MN og proteinuri >5g/24 timer er identificeret og opfylder andre adgangskriterier, vil han/hun modtage minimum 4 måneders ikke-immunsuppressiv terapi med det formål at maksimere Ang II blokade (indkøringsfase) . Målblodtrykket (<130 mmHg systolisk BP >75 % af aflæsningerne; men ikke <100 mmHg systolisk) er valgt baseret på nylige anbefalinger fra JNC VII.(38) 1) Det første trin vil være administration af en ARB . Dette er valgt, fordi ARB'er er lige så effektive som ACEI'er til at blokere de AT1-medierede bivirkninger af Ang II, mens de tolereres bedre, med minimal hoste eller angioødem og mindre hyperkaliæmi. Fordi denne del af undersøgelsen har til formål at maksimere Ang II-blokaden, vil ARB-dosis fortsætte med at blive øget hver anden uge, indtil den maksimalt tolererede/FDA godkendte dosis er opnået, eller indtil uacceptable bivirkninger opstår (f.eks. udvikling af postural hypotension, svimmelhed, hyperkaliæmi osv.). 2) Når ARB-dosis er blevet maksimeret, og der ikke er observerbare bivirkninger, og/eller blodtrykket ikke er i mål, vil en langtidsvirkende ACEi blive tilføjet. ACEi-dosis vil blive øget hver anden uge med henblik på at opnå maksimal tolereret eller maksimal godkendt dosis. Til patienter, hvis blodtrykskontrol ikke er i mål, vil yderligere medicin blive tilføjet i følgende rækkefølge: 3) et loop-diuretikum, 4) en kardioselektiv β-blokker, 5) en non-dihydropyridin calciumkanalblokker (CCB) og 6) clonidin. Udvælgelsen af ​​disse lægemidler overholder anbefalingen fra JNC VII.(38) Valget af en ikke-dihydropyridin CCB blev truffet på grund af bekymring for, at dihydropyridin-type CCB kan skjule de anti-proteinuriske virkninger af ovennævnte terapi. For yderligere at sikre, at enhver potentiel negativ virkning minimeres, har vi begrænset CCB til at blive brugt som et femte middel og kun til brug, når kombinationen af ​​ARB/ACEi, diuretikum og β-blokker ikke har formået at reducere BP til målet niveau. Samtidig behandling: 1. Ved starten af ​​den indkøringsfase/konservative fase af undersøgelsen og som en del af standardbehandlingen for patienter med NS og svær hyperlipidæmi, vil patienterne blive startet på atorvastatin 10 mg dagligt (eller tilsvarende), og hvis de tolereres ( ingen tegn på vedvarende forhøjelse af levertransaminase >3x øvre normalgrænse, muskelsmerter, høj CK eller rhabdomyolyse) kan dosis øges i henhold til de nyligt offentliggjorte KDOQI-dyslipidæmi-retningslinjer.(39) Dosis bør ikke øges til over maksimum 40 mg/dag. Begrundelsen for ikke at bruge en højere statindosis er på grund af risikoen for at udvikle proteinuri ved brug af statiner i høje doser. Patienterne forbliver i den højest tolererede dosis i hele undersøgelsens varighed. Serumlipider vil blive målt ved baseline og hver 3. måned derefter. 2. Højt natriumindtag (f.eks. >200 mm NaCl/d eller 4,6 g natrium/d) kan væsentligt forringe de gavnlige virkninger af Ang II blokade.(40) Derfor vil patienterne blive instrueret i at gå på en saltfattig diæt (2-3g/dag). 3. Patienter vil modtage kostvejledning ved tilmelding vedrørende et diætproteinmålindtag på 0,8 g/kg ideel kropsvægt/dag af højkvalitetsprotein og vil blive opfordret til at opretholde den samme diæt under hele undersøgelsens varighed.

Rituximab: Hvis patienten i slutningen af ​​denne periode stadig opfylder adgangskriterierne, vil han/hun blive behandlet med rituximab, 375 mg/m2 i.v. på dag 1, 8, 15 og 22 med efterfølgende opfølgning på mindst et år. Patienterne vil blive behandlet igen ved 6. måned, når B-cellerne vender tilbage til cirkulationen og vil være uafhængige af patientens kliniske status. B-celle-retur er defineret som CD19+B-celleantal > 15/mikroliter eller >5 % af baselineantal. Der vil være et vindue på +/- 3 dage for hvert studiebesøg, for at tage højde for weekender, ferier og planlægningskonflikter.

Figur 3. Skematisk tidslinje for undersøgelsen. Primært endepunkt.

1. Ændring i proteinuri fra baseline til 12 måneder. Denne tilgang blev valgt under hensyntagen til, at B-celle-gendannelse efter administration af rituximab sædvanligvis begynder 6 måneder efter den sidste infusion, men den er ikke fuldstændig før 9-12 måneder senere (fuldstændig restitution er defineret som normalisering af CD19+ B-celletal; normalt CD19+-tal er 71-567 celler/μl).

Sekundære endepunkter.

1. Fuldstændig og delvis remission ved 6, 9 og 12 måneder (se definitioner i tabel 3)
2. Farmakokinetik/biotilgængelighed
3. Rate af fald i urinprotein
4. Hyppighed af tilbagefald efter CR
5. Toksicitet