Rituximab bij de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie

a. Onderzoeksoverzicht: Zodra een patiënt met idiopathische MN en proteïnurie >5g/24u is geïdentificeerd en aan andere ingangscriteria voldoet, krijgt hij/zij minimaal 4 maanden niet-immunosuppressieve therapie gericht op het maximaliseren van de Ang II-blokkade (inloopfase) . De doelbloeddruk (<130 mmHg systolische bloeddruk >75% van de meetwaarden; maar niet <100 mmHg systolische bloeddruk) wordt gekozen op basis van recente aanbevelingen van de JNC VII.(38) 1) De eerste stap is de toediening van een ARB . Dit is gekozen omdat ARB's even effectief zijn als ACEI's bij het blokkeren van de AT1-gemedieerde nadelige effecten van Ang II, terwijl ze beter worden verdragen, met minimale hoest of angio-oedeem en minder hyperkaliëmie. Omdat dit deel van de studie tot doel heeft de Ang II-blokkade te maximaliseren, zal de ARB-dosis elke 2 weken worden verhoogd totdat de maximaal getolereerde/door de FDA goedgekeurde dosis is bereikt of totdat ondraaglijke bijwerkingen optreden (bijv. ontwikkeling van orthostatische hypotensie, licht gevoel in het hoofd, hyperkaliëmie, enz.). 2) Zodra de ARB-dosis is gemaximaliseerd en er geen waarneembare bijwerkingen zijn en/of de bloeddruk niet op het gewenste niveau is, wordt een langwerkende ACEi toegevoegd. De ACEi-dosis wordt elke 2 weken verhoogd om de maximaal getolereerde of maximaal goedgekeurde dosering te bereiken. Voor patiënten bij wie de bloeddruk niet op het gewenste niveau wordt gebracht, zal aanvullende medicatie worden toegevoegd in de volgende volgorde: 3) een lisdiureticum, 4) een cardioselectieve β-blokker, 5) een niet-dihydropyridine calciumantagonist (CCB) en 6) clonidine. De selectie van deze medicijnen volgt de aanbeveling van het JNC VII.(38) De keuze voor een niet-dihydropyridine-CCB werd gemaakt vanwege bezorgdheid dat dihydropyridine-type CCB de anti-proteïnurische effecten van de bovengenoemde therapie zou kunnen verdoezelen. Om er verder voor te zorgen dat mogelijke nadelige effecten tot een minimum worden beperkt, hebben we CCB beperkt tot gebruik als vijfde middel en alleen te gebruiken wanneer de combinatie van ARB / ACEi, diureticum en β-blokker de bloeddruk niet naar het doel heeft verlaagd niveau. Gelijktijdige behandeling: 1. Aan het begin van de inloop-/conservatieve fase van het onderzoek, en als onderdeel van de standaardzorg voor patiënten met NS en ernstige hyperlipidemie, zullen patiënten worden gestart met atorvastatine 10 mg per dag (of het equivalent daarvan) en als dit wordt verdragen ( geen bewijs van aanhoudende verhoging van levertransaminase >3x bovengrens van normaal, spierpijn, hoge CK of rabdomyolyse) kan de dosis worden verhoogd volgens de onlangs gepubliceerde KDOQI-richtlijnen voor dyslipidemie.(39) De dosis mag niet worden verhoogd tot boven het maximum van 40 mg/dag. De reden om geen hogere dosis statines te gebruiken, is vanwege het risico op het ontwikkelen van proteïnurie bij het gebruik van statines in hoge doses. Patiënten zullen de hoogst getolereerde dosis krijgen gedurende de gehele duur van het onderzoek. Serumlipiden worden gemeten bij baseline en daarna elke 3 maanden. 2. Hoge natriuminname (bijv. >200 mm NaCl/d of 4,6 g natrium/d) kan de gunstige effecten van Ang II-blokkade aanzienlijk verminderen.(40) Daarom zullen patiënten geïnstrueerd worden om een ​​zoutarm dieet te volgen (2-3g/dag). 3. Patiënten krijgen bij inschrijving dieetadvisering met betrekking tot een eiwitinname via de voeding van 0,8 g/kg ideaal lichaamsgewicht/dag van hoogwaardige eiwitten en worden aangemoedigd om tijdens de duur van het onderzoek hetzelfde dieet aan te houden.

Rituximab: Als de patiënt aan het einde van deze periode nog steeds aan de toelatingscriteria voldoet, wordt hij/zij behandeld met rituximab, 375 mg/m2 i.v. op dag 1, 8, 15 en 22, met aansluitende follow-up van minimaal een jaar. Patiënten zullen worden teruggetrokken in maand 6 zodra de B-cellen weer in de circulatie komen en onafhankelijk zijn van de klinische status van de patiënt. B-celretour wordt gedefinieerd als CD19+B-celtelling > 15/microliter of > 5% van basislijntelling. Er is een venster van +/- 3 dagen voor elk studiebezoek, om rekening te houden met weekends, vakanties en planningsconflicten.

Figuur 3. Schematische tijdlijn voor de studie. Primair eindpunt.

1. Verandering in proteïnurie vanaf baseline tot 12 maanden. Deze benadering werd gekozen rekening houdend met het feit dat B-celherstel na toediening van rituximab gewoonlijk 6 maanden na de laatste infusie begint, maar pas 9-12 maanden later volledig is (volledig herstel wordt gedefinieerd als normalisatie van het aantal CD19+ B-cellen; normaal aantal CD19+ is 71-567 cellen/μl).

Secundaire eindpunten.

1. Volledige en gedeeltelijke remissiepercentages na 6, 9 en 12 maanden (zie definities in tabel 3)
2. Farmacokinetiek/biologische beschikbaarheid
3. Snelheid van afname van eiwit in de urine
4. Frequentie van terugval na CR
5. Toxiciteit