Rituximabe no Tratamento da Nefropatia Membranosa Idiopática

uma. Visão geral do estudo: Uma vez que um paciente com MN idiopática e proteinúria > 5g/24h é identificado e atende a outros critérios de entrada, ele/ela receberá um mínimo de 4 meses de terapia não imunossupressora com o objetivo de maximizar o bloqueio da Ang II (fase inicial) . A pressão arterial alvo (<130 mmHg PA sistólica >75% das leituras; mas não <100 mmHg sistólica) é escolhida com base nas recomendações recentes do JNC VII.(38) 1) O primeiro passo será a administração de um BRA . Isso é escolhido porque os BRAs são tão eficazes quanto os IECAs no bloqueio dos efeitos adversos mediados por AT1 da Ang II, ao mesmo tempo em que são mais bem tolerados, com tosse ou angioedema mínimos e menos hipercalemia. Como esta parte do estudo visa maximizar o bloqueio de Ang II, a dose de BRA continuará a ser aumentada a cada 2 semanas até que a dose máxima tolerada/aprovada pela FDA seja alcançada ou até que ocorram efeitos colaterais intoleráveis ​​(por exemplo, desenvolvimento de hipotensão postural, tontura, hipercalemia, etc.). 2) Uma vez que a dose de ARB tenha sido maximizada e não haja efeitos colaterais observáveis ​​e/ou a pressão arterial não esteja no alvo, um ACEi de ação prolongada será adicionado. A dose de ACEi será aumentada a cada 2 semanas com o objetivo de atingir a dosagem máxima tolerada ou máxima aprovada. Para pacientes cujo controle da pressão arterial não está no alvo, a medicação adicional será adicionada na seguinte ordem: 3) um diurético de alça, 4) um β-bloqueador cardiosseletivo, 5) um bloqueador de canal de cálcio não diidropiridínico (BCC) e 6) clonidina. A seleção desses medicamentos segue a recomendação do JNC VII.(38) A escolha de um BCC não diidropiridínico foi feita devido a preocupações de que o BCC do tipo diidropiridínico possa obscurecer os efeitos antiproteinúricos da terapia acima. Para garantir ainda mais que qualquer efeito adverso potencial seja minimizado, limitamos o CCB para ser usado como um quinto agente e para ser usado somente quando a combinação de ARB/ACEi, diurético e β-bloqueador não conseguiu reduzir a PA para o alvo nível. Tratamento concomitante: 1. No início da fase inicial/conservadora do estudo, e como parte do tratamento padrão para pacientes com SN e hiperlipidemia grave, os pacientes iniciarão atorvastatina 10 mg por dia (ou equivalente) e se tolerado ( nenhuma evidência de elevação persistente da transaminase hepática > 3x limite superior do normal, dor muscular, CK alta ou rabdomiólise) a dose pode ser aumentada de acordo com as diretrizes KDOQI-dislipidemia publicadas recentemente.(39) A dose não deve ser aumentada acima do máximo de 40 mg/dia. A justificativa para não usar uma dose maior de estatina é devido ao risco de desenvolver proteinúria com o uso de estatinas em altas doses. Os pacientes permanecerão na dose tolerada mais alta durante toda a duração do estudo. Os lipídios séricos serão medidos no início do estudo e a cada 3 meses a partir de então. 2. Alta ingestão de sódio (ex. >200 mm NaCl/d ou 4,6 g sódio/d) pode prejudicar significativamente os efeitos benéficos do bloqueio da Ang II.(40) Portanto, os pacientes serão instruídos a seguir uma dieta com baixo teor de sal (2-3g/dia). 3. Os pacientes receberão aconselhamento dietético na inscrição em relação a uma meta de ingestão de proteína dietética de 0,8 g/kg de peso corporal ideal/dia de proteína de alta qualidade e serão encorajados a manter a mesma dieta durante todo o estudo.

Rituximabe: Se ao final deste período o paciente ainda atender aos critérios de entrada, ele/ela será tratado com rituximabe, 375 mg/m2 i.v. nos dias 1, 8, 15 e 22, com acompanhamento posterior de pelo menos um ano. Os pacientes serão retratados no 6º mês assim que as células B retornarem à circulação e serão independentes do estado clínico do paciente. O retorno de células B é definido como contagem de células CD19+B > 15/microlitro ou > 5% da contagem basal. Haverá uma janela de +/- 3 dias para cada visita de estudo, para contabilizar fins de semana, feriados e conflitos de agendamento.

Figura 3. Cronograma esquemático do estudo. Ponto final primário.

1. Mudança na proteinúria desde o início até 12 meses. Essa abordagem foi selecionada levando em consideração que a recuperação das células B após a administração de rituximabe geralmente começa 6 meses após a última infusão, mas não é completa até 9-12 meses depois (a recuperação completa é definida como a normalização das contagens de células B CD19+; a contagem normal de CD19+ é de 71-567 células/μl).

Terminais secundários.

1. Taxas de remissão completa e parcial em 6, 9 e 12 meses (ver definições na Tabela 3)
2. Farmacocinética/biodisponibilidade
3. Taxa de declínio na proteína urinária
4. Frequência de recaída após CR
5. Toxicidade