Rituximab v léčbě idiopatické membránové nefropatie

A. Přehled studie: Jakmile je pacient s idiopatickou MN a proteinurií >5g/24h identifikován a splní další vstupní kritéria, dostane minimálně 4 měsíce neimunosupresivní terapie zaměřené na maximalizaci blokády Ang II (zaváděcí fáze) . Cílový krevní tlak (<130 mmHg systolický TK >75 % naměřených hodnot; ale ne <100 mmHg systolický) je zvolen na základě nedávných doporučení JNC VII.(38) 1) Prvním krokem bude podání ARB . Toto je zvoleno, protože ARB jsou stejně účinné jako ACEI při blokování AT1 zprostředkovaných nežádoucích účinků Ang II, přičemž jsou lépe tolerovány, s minimálním kašlem nebo angioedémem a menší hyperkalemií. Protože cílem této části studie je maximalizovat blokádu Ang II, bude se dávka ARB i nadále zvyšovat každé 2 týdny, dokud nebude dosaženo maximální tolerované/schválené dávky FDA nebo dokud se neobjeví netolerovatelné vedlejší účinky (např. rozvoj posturální hypotenze, točení hlavy, hyperkalémie atd.). 2) Jakmile byla dávka ARB maximalizována a nejsou žádné pozorovatelné vedlejší účinky a/nebo krevní tlak není na cílové hodnotě, bude přidán dlouhodobě působící ACEi. Dávka ACEi se bude zvyšovat každé 2 týdny s cílem dosáhnout maximální tolerované nebo maximální schválené dávky. U pacientů, jejichž kontrola krevního tlaku není na cílové úrovni, bude přidána další medikace v následujícím pořadí: 3) kličkové diuretikum, 4) kardioselektivní β-blokátor, 5) nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu (CCB) a 6) klonidin. Výběr těchto léků se řídí doporučením JNC VII.(38) Volba nedihydropyridinového CCB byla učiněna z důvodu obav, že CCB dihydropyridinového typu může zastírat antiproteinurické účinky výše uvedené terapie. Abychom dále zajistili minimalizaci jakýchkoli potenciálních nežádoucích účinků, omezili jsme použití CCB jako pátého prostředku a jeho použití pouze v případě, že kombinace ARB/ACEi, diuretika a β-blokátoru nedokázala snížit krevní tlak na cílovou hodnotu. úroveň. Souběžná léčba: 1. Na začátku zaváděcí/konzervativní fáze studie a jako součást standardní péče o pacienty s NS a těžkou hyperlipidémií bude pacientům zahájena léčba atorvastatinem 10 mg denně (nebo jeho ekvivalent) a pokud je tolerován ( žádné známky přetrvávající elevace jaterních transamináz > 3x horní hranice normy, bolesti svalů, vysoká CK nebo rhabdomyolýza) lze dávku zvýšit podle nedávno publikovaných guidelines KDOQI-dyslipidemie.(39) Dávka by neměla být zvýšena nad maximum 40 mg/den. Důvodem pro nepoužívat vyšší dávku statinů je riziko rozvoje proteinurie při použití statinů ve vysokých dávkách. Pacienti zůstanou na nejvyšší tolerované dávce po celou dobu trvání studie. Sérové ​​lipidy budou měřeny na začátku a poté každé 3 měsíce. 2. Vysoký příjem sodíku (např. >200 mm NaCl/d nebo 4,6 g sodíku/d) může významně narušit příznivé účinky blokády Ang II.(40) Pacienti budou proto poučeni, aby drželi dietu s nízkým obsahem soli (2-3 g/den). 3. Pacienti obdrží dietní poradenství při zápisu týkající se cílového příjmu bílkovin ve stravě 0,8 g/kg ideální tělesné hmotnosti/den vysoce kvalitního proteinu a bude jim doporučeno udržovat stejnou dietu po celou dobu trvání studie.

Rituximab: Pokud na konci tohoto období pacient stále splňuje vstupní kritéria, bude léčen rituximabem, 375 mg/m2 i.v. ve dnech 1., 8., 15. a 22. s následným sledováním po dobu minimálně jednoho roku. Pacienti budou znovu léčeni v 6. měsíci, jakmile se B-buňky vrátí do oběhu a budou nezávislí na klinickém stavu pacienta. Návrat B lymfocytů je definován jako počet CD19+ B lymfocytů > 15/mikrolitr nebo > 5 % výchozího počtu. Pro každou studijní návštěvu bude +/- 3 denní okno, aby se zohlednily víkendy, svátky a konflikty v plánování.

Obrázek 3. Schématická časová osa studie. Primární koncový bod.

1. Změna proteinurie z výchozí hodnoty na 12 měsíců. Tento přístup byl zvolen s přihlédnutím k tomu, že zotavení B buněk po podání rituximabu obvykle začíná 6 měsíců po poslední infuzi, ale není úplné dříve než za 9–12 měsíců (úplné zotavení je definováno jako normalizace počtu CD19+ B buněk; normální počet CD19+ je 71-567 buněk/μl).

Sekundární koncové body.

1. Míra kompletní a částečné remise po 6, 9 a 12 měsících (viz definice v tabulce 3)
2. Farmakokinetika/biologická dostupnost
3. Rychlost poklesu bílkovin v moči
4. Frekvence relapsů po CR
5. Toxicita