Farmakogenomiikka autismin hoidossa (PG)
Autismi on monimutkainen hermoston kehityshäiriö, jonka uskotaan liittyvän useiden ja vaihtelevien herkkyysgeenien, ympäristötekijöiden ja epigeneettisten vaikutusten välillä. Suuri huolenaihe on herättänyt autismikirjon häiriöiden esiintyvyyden huomattavaa lisääntymistä viimeisen vuosikymmenen aikana. Risperidonin, tutkituimman lapsilla käytetyn epätyypillisen psykoosilääkkeen, on osoitettu parantavan vakavia käyttäytymisvaikeuksia yli puolella autismista kärsivistä lapsista, joilla on näitä vaikeuksia. Kaikki lapset, joilla on autistisia ja vakavia käyttäytymisongelmia, eivät kuitenkaan reagoi risperidoniin, ja muutamille sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia.
Kaksi kontrolloitua tutkimusta ja lukuisat avoimet ja pitkäkestoiset tutkimukset lapsilla, joilla on autismikirjon häiriöt, käyttäen epätyypillistä antipsykoottista risperidonia, osoittavat siihen liittyvien vakavien käyttäytymisongelmien merkittävää vähenemistä. Epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö on kuitenkin suurta huolta, koska niillä on merkittäviä sivuvaikutuksia ja koska vain kaksi kolmasosaa lapsista reagoi myönteisesti. Tarvitaan tapoja ennustaa vaste, sopiva annos ja vakavia sivuvaikutuksia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tätä tutkimusta varten tunnistamme 40 autistista lasta (4–18 vuotta), joilla on myös vakavia käyttäytymisongelmia. Hoidamme niitä sitten risperidonilla. Verinäytteet otetaan ennen hoitoa ja kahdeksan viikon hoidon tai tutkimuksen jälkeen. Tuolloin tehoa arvioidaan Clinical Global Impression-Improvement -asteikolla (CGI-I) ja Aberrant Behavior Checklist (ABC) -aliasteikolla. Veren genomiprofiilit ennen risperidonihoitoa ja sen jälkeen määritetään käyttämällä Affymetrix-oligonukleotidimikrosiruja yhdistettynä RT-PCR:ään.
Veren genomiprofiilien on osoitettu ennustavan lääkitysvastetta sairauksiin, kuten syöpään ja epilepsiaan. Tässä tutkivassa tai löytötutkimuksessa käytetään veren genomiprofiileja ennen ja jälkeen risperidonihoidon lapsilla, joilla on autistisia ja vakavia käyttäytymisvaikeuksia, jotta voidaan määrittää, voivatko profiilit ennustaa hoitovasteen. Tämän tutkimuslinjan perimmäisenä tavoitteena on kehittää menetelmiä ennustaa, mitkä lääkkeet toimivat millekin lapselle ennen hoidon aloittamista, ennustaa, kenelle lapselle saattaa kehittyä tiettyjä sivuvaikutuksia ja tunnistaa uusia hoitokohteita tulevaa lääkekehitystä varten.
Risperidoni aloitetaan 0,5 mg:lla ennen nukkumaanmenoa 4 päivän ajan, ja jos nykyinen annos siedetään vain lievän sedaation osoittamana, ei EPS-oireita tai muita kohtalaisia tai vakavia haittavaikutuksia ja jos käyttäytymisoireet jatkuvat, annos on nostettiin 1 mg:aan nukkumaan mennessä vielä 4 päivän ajaksi. Jos siedetään ja indikoidaan, 0,5 mg lisätään AM:n päivittäiseen kokonaisannokseen 1,5 mg. Sen jälkeen annoksia voidaan suurentaa, jos ei näytä olevan riittävää kliinistä vastetta. Annosta ei nosteta, jos ilmenee sivuvaikutuksia (esim. liiallinen sedaatio, syljeneritys, EPS, imetys) ja se voi vähentyä, jos sitä ei siedä. Jos tutkija toteaa, että merkittävä haittavaikutus ilmenee tai jos koehenkilö tai hänen perheensä haluaa keskeyttää tutkimuksen, lääkitystä vähennetään tai lopetetaan annoksesta ja lopettamisen syystä riippuen ja koehenkilölle tarjotaan vaihtoehtoista hoitoa. M.I.N.D. Institute Clinic tai lähete muualle. Tämä annostusohjelma heijastaa sitä, mitä käytettiin kahdessa viimeaikaisessa positiivisessa risperidonitutkimuksessa autismin vakavien käyttäytymisongelmien hoitoon (McCracken et al., 2002; Shea et ai., 2004).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- UC San Francisco
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistumishalu ja vanhemmilta saatu kirjallinen tietoinen suostumus, jos aihe niin ilmoittaa
- Vahvistettu autistisen häiriön tai Aspergerin häiriön DSM-IV-TR-diagnoosi käyttämällä ADOS- ja ADI-R-standardia, jotka ovat nykyiset kultastandardit autismikirjon häiriöiden diagnosoinnissa, tutkimushenkilöhistoria ja kliininen konsensus PI:n kanssa. ADI-R:ää ja ADOS:a hallinnoivat tutkimuksellisesti luotettavat kliinikot, mukaan lukien kliininen psykologi, sertifioitu ADOS- ja ADI-R-kouluttaja.
- Tutkimuskliinikon arvioima vähintään "kohtalainen" CGI-vakavuusasteikolla (arvosana ≥ 4) ja yli 18 ABC-ärsytysasteikolla
4–18-vuotiaat miehet tai naiset mistä tahansa rodusta (5) Sanaton älykkyysosamäärä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 55 Stanford-Binet:V:n mukaan (6) Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan.
Poissulkemiskriteerit:
- Kaksisuuntaisen mielialahäiriön, skitsofrenian tai muun autismin kirjon häiriön kuin autistisen ja Aspergerin häiriön ensisijainen diagnoosi
- Ei-verbaalinen älykkyysosamäärä alle 55 (Stanford-Binet:V)
- Kohtaustoiminnan historia viimeisen vuoden aikana (aktiiviset kohtaukset voivat sekoittaa tehokkuusarvioita)
- kuume, infektio, aineenvaihduntahäiriö tai jokin vakava sairaus viimeisen vuoden aikana
- tyypilliseen tai epätyypilliseen antipsykoottiseen käyttöön 8 viikon kuluessa tutkimukseen saapumisesta
- Vanhempien tai huoltajien kyvyttömyys antaa tietoon perustuvaa suostumusta, matkustaa käynneille, antaa lääkkeitä tai järjestää luokitusasteikkojen täyttämistä. Muut ei-antipsykoottiset lääkkeet ja ei-farmakologiset hoidot ovat sallittuja, jos ne aloitetaan vähintään 2 kuukautta ennen ensimmäistä seulontaa, ja niiden on pysyttävä vakiona tämän tutkimuksen 8 viikon ajan. Nämä hoidot tallennetaan samoin kuin aiempien lääkekokeiden historia. Jatkuvan hoidon kieltämistä olisi vaikea perustella vanhemmille ja IRB:lle, ja se vaikeuttaisi riittävää rekrytointia tähän pilottitutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Risperidoni
Risperidonin käyttö aloitettiin 0,5 mg:lla ennen nukkumaanmenoa 4 päivän ajan.
Jos tämä annos siedettiin ja käyttäytymisoireet jatkuivat, annosta nostettiin 1 mg:aan nukkumaan mennessä 4 lisäpäiväksi.
Jos siedettiin ja indikoitiin, 0,5 mg lisättiin aamulla päivittäiseen kokonaisannokseen 1,5 mg.
|
Annos aloitetaan 0,5 mg:sta ja sitä voidaan suurentaa koko tutkimuksen ajan, jos haittavaikutuksia ei esiinny
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ABC:n prosenttimuutos - Ärsytysaste-alapistemäärä
Aikaikkuna: Perustaso, 8 viikkoa
|
Aberrant Behaviour Checklist-Irritability (ABC-I) -alaasteikko: mitta, jolla arvioidaan muutoksia ärtyneisyysoireissa autistisilla lapsilla (tutkimus, joka määritettiin kehitysvammaisille lapsille ja aikuisille ja jonka yleensä suorittaa vanhempi tai hoitaja). On 45 kohdetta, jotka on arvioitu 4-pisteen asteikolla "ei ongelmaa" - "suuri ongelma". ABC-I-pisteet vaihtelevat 0:sta (paras) 45:een (huonoin). Negatiivinen muutos merkitsee parannusta. Mittasimme ABC-I-pisteiden prosentuaalisen muutoksen 8 viikkoa risperidonihoidon jälkeen verrattuna lähtötasoon. |
Perustaso, 8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Eksonin ilmentyminen korreloi positiivisesti tai negatiivisesti ABC-I:n prosentuaalisen parannuksen kanssa
Aikaikkuna: Perustaso, 8 viikkoa
|
Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST Arrays (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) käytettiin geeniekspressioarvojen saamiseksi. Raakadata (Affymetrix.CEL-tiedostot) tuotiin Partek Genomics Suite 6.4:ään (Partek, St Louis, MO, USA). Koettimen yhteenveto ja koetinjoukon normalisointi suoritettiin käyttämällä vankkaa monisirujen keskiarvoa, joka sisälsi taustakorjauksen, kvantiilinormalisoinnin, log2-muunnoksen ja mediaanikiillotuskoetinsarjan yhteenvedon. Tunnistettiin geenien eksonit, jotka korreloivat prosentuaalisen parannuksen kanssa poikkeavan käyttäytymisen tarkistuslistan Ärsytys-ala-asteikolla. |
Perustaso, 8 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Robert L Hendren, DO, UC San Francisco
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Neurokehityshäiriöt
- Lapsen kehityshäiriöt, leviävät
- Autismispektrihäiriö
- Autistinen häiriö
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Keskushermostoa lamaavat aineet
- Antipsykoottiset aineet
- Rauhoittavat aineet
- Psykotrooppiset lääkkeet
- Serotoniinin aineet
- Dopamiini-aineet
- Serotoniiniantagonistit
- Dopamiiniantagonistit
- Risperidoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- 200715817-1
- R21MH080026 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .