Farmacogenomica nel trattamento dell'autismo (PG)
L'autismo è un complesso disturbo dello sviluppo neurologico che si ritiene implichi un'interazione tra geni di suscettibilità multipli e variabili, fattori ambientali ed effetti epigenetici. Grande preoccupazione è stata sollevata per il marcato aumento della prevalenza dei disturbi dello spettro autistico nell'ultimo decennio. Risperidone, l'antipsicotico atipico più studiato utilizzato nei bambini, ha dimostrato di migliorare gravi difficoltà comportamentali in oltre la metà dei bambini con autismo che hanno queste difficoltà. Tuttavia, non tutti i bambini con autismo e gravi problemi comportamentali rispondono al risperidone e, per alcuni, ha effetti collaterali significativi.
Due studi controllati e numerosi studi in aperto ea lungo termine su bambini con disturbi dello spettro autistico che hanno utilizzato l'antipsicotico atipico risperidone mostrano una significativa diminuzione dei gravi problemi comportamentali associati. L'uso di antipsicotici atipici desta tuttavia grande preoccupazione, a causa dei loro significativi effetti collaterali e del fatto che solo i due terzi dei bambini rispondono positivamente. Sono necessari modi per prevedere la risposta, un dosaggio appropriato e gravi effetti collaterali.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Per questo studio, identificheremo 40 bambini (dai 4 ai 18 anni) con autismo che hanno anche seri problemi comportamentali. Li tratteremo poi con risperidone. I campioni di sangue saranno ottenuti prima del trattamento e dopo otto settimane di trattamento o uscita dallo studio. A quel punto, l'efficacia sarà valutata utilizzando la scala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) e la sottoscala Irritability della Aberrant Behavior Checklist (ABC). I profili genomici del sangue prima e dopo il trattamento con risperidone saranno determinati utilizzando microarray di oligonucleotidi Affymetrix combinati con RT-PCR.
È stato dimostrato che i profili genomici del sangue predicono la risposta ai farmaci per disturbi come il cancro e l'epilessia. Questo studio esplorativo o di scoperta utilizzerà i profili genomici del sangue prima e dopo il trattamento con risperidone nei bambini con autismo e gravi difficoltà comportamentali per determinare se i profili possono prevedere la risposta al trattamento. L'obiettivo finale di questa linea di ricerca è sviluppare metodi per prevedere quali farmaci funzionano per quale bambino prima di iniziare il trattamento, per prevedere quale bambino potrebbe sviluppare particolari effetti collaterali e per identificare nuovi obiettivi terapeutici per lo sviluppo futuro di farmaci.
Il risperidone verrà iniziato con 0,5 mg prima di coricarsi per 4 giorni e, se il dosaggio corrente è tollerato come evidenziato da una lieve sedazione, assenza di EPS o altri eventi avversi da moderati a gravi e se i sintomi comportamentali persistono, la dose sarà aumentato a 1 mg prima di coricarsi per altri 4 giorni. Se tollerato e indicato, verranno aggiunti 0,5 mg al mattino per un totale giornaliero di 1,5 mg. Successivamente, i dosaggi possono essere aumentati se non sembra esserci una risposta clinica adeguata. Il dosaggio non sarà aumentato se ci sono effetti collaterali (ad es. eccessiva sedazione, salivazione, EPS, allattamento) e può essere ridotta se non tollerata. Se lo sperimentatore determina che si verifica una reazione avversa significativa o se il soggetto o la sua famiglia desidera interrompere lo studio, il farmaco verrà ridotto o interrotto a seconda della dose e del motivo dell'interruzione e al soggetto verrà offerto un trattamento alternativo presso il MENTE. Clinica dell'Istituto o indirizzata altrove. Questo programma di dosaggio rispecchia quello utilizzato nei due recenti studi positivi sul risperidone per il trattamento di gravi problemi comportamentali nell'autismo (McCracken et al., 2002; Shea et al., 2004).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- UC San Francisco
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Disponibilità a partecipare e consenso informato scritto ottenuto dal genitore e quando indicato dal soggetto
- Diagnosi DSM-IV-TR confermata di disturbo autistico o disturbo di Asperger utilizzando l'ADOS e l'ADI-R, gli attuali standard di riferimento per la diagnosi dei disturbi dello spettro autistico, la storia del soggetto e il consenso clinico con PI. L'ADI-R e l'ADOS saranno amministrati da medici affidabili nella ricerca, tra cui uno psicologo clinico, un formatore certificato sull'ADOS e l'ADI-R
- valutato dal medico dello studio come almeno "moderato" sulla scala CGI-Severity (un punteggio ≥ 4) e superiore a 18 sulla sottoscala ABC Irritabilità
Maschi o femmine di qualsiasi razza di età compresa tra 4 e 18 anni (5) Un QI non verbale maggiore o uguale a 55 sullo Stanford-Binet: V (6) Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio.
Criteri di esclusione:
- Diagnosi primaria di disturbo bipolare, schizofrenia o disturbo dello spettro autistico diverso dai disturbi autistici e di Asperger
- QI non verbale inferiore a 55 (Stanford-Binet: V)
- Cronologia dell'attività convulsiva nell'ultimo anno (le convulsioni attive potrebbero confondere le valutazioni di efficacia)
- febbre, infezione, disturbo metabolico o qualsiasi grave malattia medica nell'ultimo anno
- uso antipsicotico tipico o atipico entro 8 settimane dall'ingresso nello studio
- Incapacità dei genitori o di chi si prende cura di dare il consenso informato, recarsi alle visite, somministrare farmaci o organizzare il completamento delle scale di valutazione. Altri farmaci non antipsicotici e trattamenti non farmacologici saranno consentiti se iniziati almeno 2 mesi prima dello screening iniziale e devono rimanere costanti per le 8 settimane di questo studio. Questi trattamenti saranno registrati così come una storia di prove passate di farmaci. Proibire il trattamento in corso sarebbe difficile da giustificare ai genitori e all'IRB e renderebbe difficile un reclutamento adeguato per questo studio pilota.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Risperidone
Risperidone è stato iniziato a 0,5 mg prima di coricarsi per 4 giorni.
Se quel dosaggio è stato tollerato e ci sono stati sintomi comportamentali continui, la dose è stata aumentata a 1 mg prima di coricarsi per altri 4 giorni.
Se tollerato e indicato, 0,5 mg sono stati aggiunti al mattino per un totale giornaliero di 1,5 mg.
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La dose inizierà a 0,5 mg e può essere aumentata nel corso dello studio se non si verificano eventi avversi
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione percentuale di ABC - Punteggio di sottoscala di irritabilità
Lasso di tempo: Basale, 8 settimane
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Sottoscala Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I): misura della valutazione dei cambiamenti nei sintomi di irritabilità nei bambini con autismo (sondaggio che è stato normato su una popolazione di bambini e adulti con ritardo nello sviluppo ed è solitamente completato da un genitore o da chi si prende cura di loro. Ci sono 45 elementi che sono valutati su una scala a 4 punti da "nessun problema" a "problema grave". I punteggi ABC-I vanno da 0 (migliore) a 45 (peggiore). Un cambiamento negativo significa miglioramento. Abbiamo misurato la variazione percentuale dei punteggi ABC-I da 8 settimane dopo il trattamento con risperidone rispetto al basale. |
Basale, 8 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Espressione dell'esone correlata positivamente o negativamente con il miglioramento percentuale in ABC-I
Lasso di tempo: Linea di base, 8 settimane
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Gli array Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) sono stati utilizzati per ottenere valori di espressione genica. I dati grezzi (file Affymetrix.CEL) sono stati importati in Partek Genomics Suite 6.4 (Partek, St Louis, MO, USA). Il riepilogo della sonda e la normalizzazione del set di sonde sono stati eseguiti utilizzando una robusta media multichip, che includeva la correzione dello sfondo, la normalizzazione dei quantili, la trasformazione log2 e il riepilogo del set di sonde polacco mediano. Sono stati identificati gli esoni nei geni correlati al miglioramento percentuale sulla sottoscala dell'irritabilità della lista di controllo del comportamento aberrante. |
Linea di base, 8 settimane
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Robert L Hendren, DO, UC San Francisco
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disordini mentali
- Disturbi del neurosviluppo
- Disturbi dello sviluppo infantile, pervasivi
- Disturbo dello spettro autistico
- Disturbo autistico
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Depressori del sistema nervoso centrale
- Agenti antipsicotici
- Agenti tranquillanti
- Psicofarmaci
- Agenti serotoninergici
- Agenti dopaminergici
- Antagonisti della serotonina
- Antagonisti della dopamina
- Risperidone
Altri numeri di identificazione dello studio
- 200715817-1
- R21MH080026 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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