Synkrotronisäteily kallonsisäisten kasvainten hoitoon (ESRF)

Synkrotronisäteilyä (SR) käytetään tuottamaan monokromaattisia röntgenfotoneja, joiden intensiteetti on erittäin korkea ja joiden viritettävä energia on keskisuurten energioiden alueella (0-150 keV). Näin ollen alhaisista energioista vapautettuna tunkeutuminen on edelleen tärkeä ja mahdollisten vuorovaikutusten tyypit ovat vedessä esiintyvän Compton-ilmiön lisäksi valosähköinen vaikutus, jossa mikä tahansa atomi on paljon raskaampi kuin elävän aineen, jota edustavat hiili, happi, vety. , typpeä ja fosforia. Valosähköiset vuorovaikutukset aiheuttavat paljon suurempia energiakertymiä kuin Compton-ilmiö, mutta ne edellyttävät vieraiden atomien läsnäoloa elävässä kudoksessa. Se voi olla esimerkiksi jodi, platina tai gadolinium, kaikki nämä atomit tuodaan yleisesti ihmiskehoon lääketieteellisessä käytännössä varjoaineina radiologiassa tai antineoplastisena kemoterapiana.

SR:n käyttö sädehoidossa, jos sen alkuperäisiä ominaisuuksia halutaan hyödyntää, vaatii yhdistelmähoidon käyttöä: säteilyn lisäksi lääkitys, joka tuo raskasatomit sopivaksi valosähkövaikutukseen. Tällaista yhdistelmähoidon käsitettä on käytetty laajalti sädehoidossa vuosikymmeniä, ja se on ollut monien hoidon edistysaskeleiden lähde, osa niistä on tällä hetkellä rutiininomaisia ​​käytäntöjä (kemosädehoito, fotodynaaminen hoito), toisia tutkitaan edelleen translaatiotutkimuksena (boorineutronien sieppaushoito). . SR-fotonit näillä "valosähköisillä" energiavyöhykkeillä voivat aiheuttaa erittäin sytotoksisia vaurioita kasvaimissa varsinkin kun niitä käsitellään platinalla (sisplatiinilla tai karboplatiinilla). Itse asiassa ne tarjoavat platinaatomien fotosähköisen aktivoinnin, mikä johtaa massiiviseen energiakertymään kasvainten DNA:han. Tätä terapeuttista periaatetta on kutsuttu platinavaloaktivaatiohoidoksi (PAT-plat). Se soveltuu erityisen hyvin pienten ja keskisuurten tilavuuksien kasvaimille, paikallisille pieni tai keskisyvä ja sopii monisäteiseen ballistikkaan. Myös jos kasvainkudosta on mahdollista kuormittaa suurilla annoksilla raskaita yhdisteitä yhdistetyn hoidon saavuttamiseksi edullisissa olosuhteissa, olisi odotettavissa suurempaa terapeuttista vaikutusta kuin tavanomaisilla hoidoilla. Aivokasvaimet edustavat mallia, jolla on nämä ominaisuudet, kiitos viimeaikaisten konvektiotehostettujen toimitustekniikoiden (CED), jotka mahdollistavat lääkkeiden suoran infuusion kasvaimeen.

Tämä työ ei ole käsitteellisesti erityisen monimutkainen, vaikkakin teknisesti herkkä ja erittäin omaperäinen, sillä ESRF ja Grenoble University Hospital ovat ainoat laitokset, jotka ovat tähän mennessä pyrkineet kehittämään tiiviissä yhteistyössä kokonaan biolääketieteelliselle tutkimukselle omistetun SR-linjan. Tässä tilanteessa ei ole toista paikkaa maailmassa, useimmilla muilla keskuksilla on joko alhaisemmat energiat tai niillä ei ole välittömässä läheisyydessä akateemista lääketieteellistä keskusta, joka pystyisi perustamaan tarvittavan yhteistyön tai ovat liian uusia ollakseen jo saavuttaneet tämän kokeellisella tasolla. Toisaalta tekniset ja aineelliset investoinnit ovat varsin tärkeitä ja koska tiedonkulku on erittäin vapaata, ei tällä hetkellä pidetty tarkoituksenmukaisena käynnistää tällaista tutkimusta samanaikaisesti usealla paikkakunnalla. ESRF ja RSRM-tiimi ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") ovat siten edelläkävijöitä tällä alalla ja heidän työnsä tunnetaan maailmanlaajuisesti. Vuoden 2010 Equipex-tarjouspyynnössä sovittiin rahoittamaan ensimmäinen pöytätasoinen synkrotroniprototyyppi, joka suunnitellaan ja kootaan Orsay: ThomX -projektissa LAL-laboratoriossa, laboratorio de l'accélérateur lineaire. Tiimimme on mukana tässä kehityksessä. Tekniikkamme saattaa levitä mahtavien instrumenttien ulkopuolelle [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/].

Hoidon suorittamiseksi tyydyttävällä SR-annoksen jakautumisella on tarpeen lisätä kohteena olevan kasvaimen pysäytysvoimaa käyttämällä injektiota jodattua varjoainetta säteilytyksen aikana. Tätä hoitoa voidaan soveltaa mihin tahansa kasvaimeen, jolla on hyvä kontrastin otto CTscanissa ja jota voidaan muuten hoitaa platinalla. Näistä syistä ihmisen kallonsisäisten kasvainten anatominen sijainti on valittu tutkittaessa tämän hoidon soveltamista SR monokromaattisella 80 keV:lla.

Kokeellinen hoito on osa aivometastaasien standardihoitoa konformisessa sädehoidossa tai stereotaktisessa hoidossa. Tämä säteilytys täydentää pan-enkefalista standardisäteilytystä, joka tehdään myöhemmin, mikä lisää dosimetriaa.

Päätavoite: Todistaa SR-hoidon turvallisuus ja hyväksyttävyys potilaiden keskipitkän aikavälin lääketieteellisellä seurannalla.

Ensisijainen tulos: rajoittavat haittatapahtumat arvioidaan kansainvälisten asteikkojen mukaan, jotka ovat soveltuvia säteilytyksen jälkeiseen "akuuttiin" toksisuuteen: sädehoito ja/tai kemosädehoito NCI-CTC-asteikko; säteilytyksen jälkeinen "myöhäinen" toksisuus sädehoito ja/tai kemosädehoito SOMA-LENT-asteikko. Näiden kahden kriteerin hyväksyttävä raja on arvosana <3; suorituskykytila ​​(WHO-asteikko).

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioi rajoittava haittatapahtumien vapaa eloonjääminen (EIL) "vakava" ja "myöhäinen", liittyen hoitoon.; arvioida hoidetun kohdan taudista eloonjäämistä; arvioida kallonsisäistä sairautta vapaata eloonjäämistä (uusien metastaasien puuttuminen); arvioida kasvainten vastaista tehoa, joka on arvioitu morfologisella objektiivisella vasteella (täydellinen vaste ja osittainen vaste) RECIST-hoitoon.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa kyky tuottaa luotettavaa, turvallista ja tehokasta säteilyä synkrotronisäteilyllä dosimetrisissä olosuhteissa, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin edistyneen sädehoidon tekniikat korkeaenergisilla fotoneilla. Se on siten "alusta" tuleville kokeellisille testauksille uusille yhdistelmähoitokonsepteille, joissa CED:llä annetaan raskaiden atomien vektorimolekyylejä in situ.

Tämä on tutkimus ilman kontrolliryhmää, joka arvioi jokaisen potilaan vasteen RECIST-kriteerien mukaisesti ja kirjaa akuutteja ja myöhäisiä rajoittavia haittatapahtumia (EIL) riippumattoman ulkopuolisen arvioinnin avulla. Potilaat saavat alkuvaiheen säteilytyksen ESRF:ssä, jota seuraa lisäsäteilytys yliopistollisessa sairaalassa.

Tutkimus suoritetaan useissa peräkkäisissä vaiheissa, joista jokainen sisältää ehdotetun tavoitteen saavuttamiseksi tarvittavan potilasmäärän. Potilaiden lukumäärä on kolme kutakin lisäystä kohti, ellei sitä pidennetä tietylle tasolle toksisuuden vuoksi. Olettaen, että koko alla kuvattu protokolla etenee ongelmitta, yhteensä 50 potilasta otetaan mukaan tähän tutkimukseen kahden tai kolmen vuoden kuluessa.

Nämä vaiheet ovat:

• Jodatun kontrastin kinetiikan toistettavuuden todentaminen kasvaimessa.
• Jodatun varjoaineen IV käyttöönotto kerta-annossäteilytyksellä SR:llä.
• Annoksen nostaminen (jodi ja SR) ja fraktiointi.
• Platina-injektiojärjestelmän esittely äärimmäisen optimoidun RS-protokollan kanssa.
• Platinaannoksen optimointi edistyneellä antomenetelmällä (CED tai double platina -protokolla).

Vaiheesta toiseen siirtyminen riippuu edellisen vaiheen toteutettavuudesta, protokollan jokaisessa vaiheessa esiintyneiden sivuvaikutusten esiintymistiheydestä ja vakavuudesta. Ulkopuolinen arviointikomitea seuraa tutkimuksen edistymistä ja ehdottaa tarvittaessa asianmukaisia ​​muutoksia tai tutkimuksen keskeyttämistä.

ESRF ja Grenoblen CHU ovat tehneet yhteistyösopimuksen ESRF:n perustamisesta 1980-luvulla kehittääkseen SR:n lääketieteellistä sovellusta: "RSRM". Vuonna 2003 CHU:n ja Grenoblen Joseph Fourierin yliopiston tieteellisestä ryhmästä tuli RSRM:lle omistautunut INSERM-yksikkö, jonka päätavoitteena on kokeellinen lääketieteellinen kuvantaminen ja sädehoito SR:llä: yksikön eri tutkimusakselit on organisoitu edistämään näitä kaksi aluetta ja jokaiselle CHU:n tietty osasto on liitetty. Kokeellista lääketieteellistä kuvantamista varten: neuroradiologian ja kardiologian osastot; kokeellinen sädehoito: CHU:n säteilyonkologian osasto. Se on siististi yhdistetty: potilaat valitaan, rekrytoidaan, sairaalaan, kuvataan ja hoidetaan tämän CHU-osaston lääkärin ja lääketieteellisten fyysikkojen vastuulla ja potilaat kuljetetaan säteilytettäväksi ESRF:n kokeelliseen säteilytyshuoneeseen. osa niiden säteilytyssuunnitelmaa. Tällä tavalla tämä ensimmäinen yritys soveltaa SR:ää syövänhoidossa on täysin upotettu SR:n tieteelliseen ja tekniseen kehitykseen ESRF:ssä, joka on investoinut suuria summia vuosien ajan biolääketieteellisen laitoksensa muokkaamiseen, päivittämiseen ja varustamiseen.

Tätä edelläkävijätoimintaa seuraa osaamisen teollinen kehitys, jotta SR:n käyttö tulevaisuudessa olisi mahdollista, jos se tuo merkittävää ja arvokasta edistystä. Tämä pyrkimys on toistaiseksi väistänyt ThomX-projektin.