Radiazioni di sincrotrone per il trattamento dei tumori intracranici (ESRF)

La radiazione di sincrotrone (SR) viene utilizzata per produrre fotoni di raggi X monocromatici ad altissima intensità con energia regolabile nell'intervallo delle energie medie (0-150 keV). Così liberate dalle basse energie, la penetrazione è ancora importante e i tipi di interazioni possibili sono, oltre all'Effetto Compton in acqua, l'effetto fotoelettrico con qualsiasi atomo molto più pesante di quelli della materia vivente rappresentati dal carbonio, ossigeno, idrogeno , azoto e fosforo. Le interazioni fotoelettriche causano depositi di energia molto più grandi dell'effetto Compton, ma richiedono la presenza di atomi estranei nel tessuto vivente. Può trattarsi ad esempio di iodio, platino o gadolinio, tutti questi atomi vengono comunemente introdotti nel corpo umano nella pratica medica come mezzi di contrasto in radiologia, oppure come chemioterapici antineoplastici.

L'utilizzo di SR per la radioterapia, se si vogliono sfruttare le sue proprietà originarie, necessita l'utilizzo di un trattamento combinato: radiazioni più farmaci che portino gli atomi pesanti adatti all'effetto fotoelettrico. Tale concetto di terapia combinata è ampiamente utilizzato in radioterapia da decenni ed è stato la fonte di molti progressi nel trattamento, alcuni sono attualmente pratiche di routine (chemio-radioterapia, terapia fotodinamica) altri sono ancora in fase di studio come ricerca traslazionale (terapia di cattura dei neutroni di boro) . I fotoni SR a queste bande di energia "fotoelettrica" ​​possono causare danni altamente citotossici nei tumori specialmente se trattati con platino (cisplatino o carboplatino). In effetti, forniscono un'attivazione fotoelettrica degli atomi di platino che porta a una massiccia deposizione di energia nel DNA dei tumori. Questo principio terapeutico è stato chiamato terapia di fotoattivazione del platino (PAT-plat). E' particolarmente indicato per tumori di piccolo-medio volume, localizzati di piccola e media profondità e adatto ad una balistica multiraggio. Anche se esiste la possibilità di caricare il tessuto tumorale con alte dosi di composti pesanti per ottenere il trattamento combinato in condizioni favorevoli, ci si aspetterebbe un effetto terapeutico maggiore rispetto ai trattamenti convenzionali. I tumori cerebrali rappresentano un modello con queste caratteristiche, grazie alle recenti tecniche di convection enhanced delivery (CED), che consentono un'infusione diretta del farmaco nel tumore.

Questo lavoro non è concettualmente particolarmente complesso sebbene tecnicamente delicato e molto originale poiché l'ESRF e l'Ospedale Universitario di Grenoble sono l'unica istituzione che si è sforzata fino ad oggi di sviluppare in stretta collaborazione una linea SR interamente dedicata alla ricerca biomedica. Non c'è nessun altro sito al mondo in questa situazione, la maggior parte degli altri centri ha energie inferiori o non ha le immediate vicinanze di un centro medico accademico che possa instaurare la collaborazione necessaria o sono troppo nuovi per aver già raggiunto questo livello sperimentale. D'altra parte, gli investimenti tecnici e materiali sono piuttosto importanti e poiché il flusso di informazioni è molto libero, non si è ritenuto opportuno in questo momento avviare tale ricerca contemporaneamente in più siti. L'ESRF e il team RSRM ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") sono quindi pionieri in questo campo e il loro lavoro è ben noto in tutto il mondo. Il bando di gara Equipex del 2010 ha deciso di finanziare il primo prototipo di sincrotrone da tavolo da progettare e assemblare a Orsay: progetto ThomX presso il LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, il nostro team è associato a questo sviluppo. La nostra tecnica potrebbe diffondersi al di fuori del dominio dei grandi strumenti [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

Per effettuare il trattamento con una distribuzione soddisfacente della dose di SR, è necessario aumentare il potere d'arresto del tumore bersaglio mediante l'uso di un'iniezione di mezzo di contrasto iodato al momento dell'irradiazione. Questo trattamento può essere applicato a qualsiasi tumore che abbia una buona captazione del contrasto alla TAC e, incidentalmente, che possa essere trattato con platino. Per questi motivi, la localizzazione anatomica dei tumori umani intracranici è stata scelta per lo studio dell'applicazione di questo trattamento con SR monocromatico 80 keV.

Il trattamento sperimentale farà parte del trattamento standard per le metastasi cerebrali sotto radioterapia conformazionale o stereotassica. Questa irradiazione integrerà un'irradiazione pan-encefalica standard che verrà effettuata successivamente, fornendo così ulteriore sicurezza in termini di dosimetria.

Obiettivo principale: dimostrare la sicurezza e l'accettabilità del trattamento con la RS mediante il follow-up medico a medio termine dei pazienti.

Outcome primario: la limitazione degli eventi avversi sarà giudicata secondo scale internazionali adeguate alla tossicità “acuta” post-irradiazione: radioterapia e/o chemio-radioterapia scala NCI-CTC; post-irradiazione tossicità "tardiva" radioterapia e/o chemio-radioterapia scala SOMA-LENT. Il limite accettabile per questi due criteri sarà di grado <3; stato delle prestazioni (scala OMS).

Obiettivi secondari:

Valutare la sopravvivenza libera da eventi avversi limitanti (EIL) "grave" e "tardiva", correlata al trattamento.; valutare la sopravvivenza libera da malattia del sito trattato; valutare la sopravvivenza libera da malattia intracranica (assenza di nuove metastasi); valutare l'efficacia antitumorale valutata dalla risposta obiettiva morfologica (risposta completa e risposta parziale) al trattamento mediante RECIST.

L'obiettivo di questo studio è dimostrare la capacità di fornire radiazioni affidabili, sicure ed efficienti mediante radiazione di sincrotrone in condizioni di dosimetria simili alle tecniche di radioterapia avanzata con fotoni ad alta energia. Sarà quindi una "piattaforma" per future sperimentazioni di nuovi concetti di trattamento combinato con somministrazione in situ di molecole vettori di atomi pesanti mediante CED.

Questo è uno studio senza alcun gruppo di controllo che valuterà la risposta di ciascun paziente secondo i criteri RECIST e registrerà gli eventi avversi limitanti (EIL), acuti e tardivi, mediante una valutazione esterna indipendente. I pazienti avranno una fase iniziale di radiazioni presso l'ESRF a cui seguirà un'ulteriore irradiazione presso l'ospedale universitario.

Lo studio sarà condotto in diverse fasi successive, ciascuna comprendente il numero di pazienti necessari per raggiungere l'obiettivo proposto. Il numero di pazienti sarà tre per ciascun incremento, a meno che non venga esteso per un livello particolare a causa della tossicità. Supponendo una progressione tranquilla dell'intero protocollo descritto di seguito, un totale di 50 pazienti devono essere inclusi in questo studio in due o tre anni.

Questi passaggi sono:

• Verifica della riproducibilità della cinetica del contrasto iodato nel tumore.
• Introduzione di un mezzo di contrasto iodato IV con irradiazione monodose mediante SR.
• Escalation della dose (Iodio e SR) e frazionamento.
• Introduzione di un sistema di iniezione di platino con l'ultimo protocollo RS ottimizzato.
• Ottimizzazione della dose di platino mediante un metodo avanzato di somministrazione (protocollo CED o doppio platino).

Il passaggio da una fase all'altra dipenderà dalla fattibilità della fase precedente, dalla frequenza e dalla gravità degli effetti collaterali verificatisi in ciascuna fase del protocollo. Un comitato di revisione esterno monitorerà l'avanzamento dello studio e proporrà le modifiche appropriate o l'interruzione della sperimentazione, se del caso.

L'ESRF e il CHU di Grenoble hanno stabilito un accordo di cooperazione sin dalla costituzione dell'ESRF negli anni '80 per sviluppare l'applicazione medica della SR: "RSRM". Nel 2003 il gruppo scientifico del CHU e dell'Università Joseph Fourier di Grenoble diventa un'unità INSERM dedicata alla RSRM con l'imaging medico sperimentale e la radioterapia con SR come obiettivo principale: i diversi assi di ricerca dell'Unità sono stati organizzati per contribuire a questi due domini e per ognuno è stato associato uno specifico dipartimento del CHU. Per la diagnostica per immagini sperimentale: i reparti di neuroradiologia e di cardiologia; per la radioterapia sperimentale: il dipartimento di radioterapia oncologica del CHU. Quello è ordinatamente associato: i pazienti saranno selezionati, reclutati, ospedalizzati, sottoposti a imaging e trattati sotto la responsabilità del MD e dei fisici medici di questo dipartimento CHU e i pazienti saranno trasportati per l'irradiazione presso la sala di irradiazione sperimentale dell'ESRF per un parte del loro piano di irradiazione. In questo modo, questo primo tentativo di applicazione della SR al trattamento del cancro è completamente integrato nello sviluppo scientifico e tecnico della SR presso l'ESRF, che da anni ha investito ingenti somme di denaro per modificare, aggiornare e attrezzare la sua struttura biomedica.

Questa attività pionieristica è seguita da uno sviluppo industriale del know how per rendere possibile l'uso futuro di SR se dovesse produrre progressi significativi e di valore. Questo sforzo, finora, ha dato il via al progetto ThomX.