Radiación sincrotrón para el tratamiento de tumores intracraneales (ESRF)

La radiación sincrotrón (SR) se utiliza para producir fotones de rayos X monocromáticos de muy alta intensidad con energía sintonizable en el rango de energías medias (0-150 keV). Liberada así de bajas energías, la penetración sigue siendo importante y los tipos de interacciones posibles son, además del Efecto Compton en el agua, el efecto fotoeléctrico con cualquier átomo mucho más pesado que los de la materia viva representada por el carbono, oxígeno, hidrógeno , nitrógeno y fósforo. Las interacciones fotoeléctricas provocan depósitos de energía mucho más grandes que el efecto Compton, pero requieren la presencia de átomos extraños en el tejido vivo para que ocurra. Puede ser, por ejemplo, yodo, platino o gadolinio, todos estos átomos se introducen comúnmente en el cuerpo humano en la práctica médica como medio de contraste en radiología, o como quimioterapia antineoplásica.

El uso de SR para radioterapia, si se quiere aprovechar sus propiedades originales, necesita el uso de un tratamiento combinado: radiación más medicación aportando los átomos pesados ​​aptos para el efecto fotoeléctrico. Este concepto de terapia combinada se usa ampliamente en radioterapia durante décadas y fue la fuente de muchos avances en el tratamiento, algunos son actualmente prácticas de rutina (quimio-radioterapia, terapia fotodinámica) otros todavía están en estudio como investigación traslacional (terapia de captura de neutrones de boro) . Los fotones SR en esta banda de energía "fotoeléctrica" ​​pueden causar daños altamente citotóxicos en tumores, especialmente cuando se tratan con platino (cisplatino o carboplatino). De hecho, proporcionan una activación fotoeléctrica de los átomos de platino que conducen a una deposición masiva de energía en el ADN de los tumores. Este principio terapéutico se ha denominado terapia de fotoactivación de platino (PAT-plat). Está especialmente indicado para tumores de pequeño a mediano volumen, localizados de pequeña a mediana profundidad y apto para una balística multihaz. Además, si existe la posibilidad de cargar el tejido tumoral con altas dosis de compuestos pesados ​​para lograr el tratamiento combinado en condiciones favorables, se esperaría un mayor efecto terapéutico que los tratamientos convencionales. Los tumores cerebrales representan un modelo con estas características, gracias a las recientes técnicas de administración mejorada por convección (CED), que permiten una infusión directa de medicación en el tumor.

Este trabajo no es especialmente complejo conceptualmente aunque técnicamente sensible y muy original ya que ESRF y el Hospital Universitario de Grenoble son las únicas instituciones que se han esforzado hasta la fecha por desarrollar en estrecha colaboración una línea de RS dedicada íntegramente a la investigación biomédica. No hay otro sitio en el mundo en esta situación, la mayoría de los otros centros tienen energías más bajas o no tienen las inmediaciones de un centro médico académico que pueda establecer la colaboración necesaria o son demasiado nuevos para haber alcanzado ya este nivel experimental. Por otro lado, las inversiones técnicas y materiales son bastante importantes y como el flujo de información es muy libre, no se consideró apropiado en este momento iniciar dicha investigación simultáneamente en varios sitios. El ESRF y el equipo RSRM ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") son, por tanto, pioneros en este campo y su trabajo es bien conocido en todo el mundo. La licitación de Equipex de 2010 acordó financiar el primer prototipo de sincrotrón de sobremesa que se diseñará y ensamblará en Orsay: proyecto ThomX en LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, nuestro equipo está asociado a este desarrollo. Nuestra técnica podría extenderse fuera del dominio de los grandes instrumentos [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/].

Para llevar a cabo el tratamiento con una distribución satisfactoria de la dosis de SR, es necesario aumentar el poder de frenado del tumor diana mediante el uso de una inyección de medio de contraste yodado en el momento de la irradiación. Este tratamiento se puede aplicar a cualquier tumor que tenga buena captación de contraste en la tomografía computarizada y, de paso, que se pueda tratar con platino. Por estas razones, se ha elegido la localización anatómica de los tumores intracraneales humanos para el estudio de la aplicación de este tratamiento con SR monocromática de 80 keV.

El tratamiento experimental formará parte del tratamiento estándar para las metástasis cerebrales con radioterapia conformada o estereotáctica. Esta irradiación complementará una irradiación estándar panencefálica que se realizará posteriormente, brindando así una seguridad adicional en términos de dosimetría.

Objetivo principal: Demostrar la seguridad y aceptabilidad del tratamiento con RS mediante el seguimiento médico a medio plazo de los pacientes.

Resultado primario: los eventos adversos limitantes se juzgarán de acuerdo con las escalas internacionales apropiadas para la toxicidad "aguda" posterior a la irradiación: radioterapia y/o quimio-radioterapia escala NCI-CTC; post-irradiación toxicidad "tardía" radioterapia y/o quimiorradioterapia escala SOMA-LENT. El límite aceptable para estos dos criterios será el grado <3; estado funcional (escala de la OMS).

Objetivos secundarios:

Evaluar la supervivencia libre de eventos adversos limitantes (EIL) "graves" y "tardíos", relacionados con el tratamiento; evaluar la supervivencia libre de enfermedad del sitio tratado; evaluar la supervivencia libre de enfermedad intracraneal (ausencia de nuevas metástasis); evaluar la eficacia antitumoral evaluada por respuesta objetiva morfológica (respuesta completa y respuesta parcial) al tratamiento por RECIST.

El objetivo de este estudio es demostrar la capacidad de entregar radiación confiable, segura y eficiente mediante radiación de sincrotrón en condiciones de dosimetría similares a las técnicas de radioterapia avanzada con fotones de alta energía. Será así una "plataforma" para futuras pruebas experimentales de nuevos conceptos de tratamiento combinado con administración in situ de moléculas vectores de átomos pesados ​​por CED.

Se trata de un estudio sin grupo control que evaluará la respuesta de cada paciente según los criterios RECIST y registrará los eventos adversos limitantes (EIL), agudos y tardíos, mediante una evaluación externa independiente. Los pacientes tendrán una fase inicial de radiación en el ESRF seguida de una radiación adicional en el Hospital Universitario.

El estudio se realizará en varios pasos sucesivos, cada uno de los cuales incluirá el número de pacientes necesarios para alcanzar el objetivo propuesto. El número de pacientes será de tres por cada incremento, a menos que se extienda a un nivel particular debido a la toxicidad. Suponiendo una progresión sin incidentes de todo el protocolo que se describe a continuación, se incluirá un total de 50 pacientes en este estudio en dos o tres años.

Estos pasos son:

• Verificación de la reproducibilidad de la cinética del contraste yodado en el tumor.
• Introducción de un medio de contraste yodado IV con una dosis única de irradiación por SR.
• Escalado de dosis (Yodo y SR) y fraccionamiento.
• Introducción de un sistema de inyección de platino con el último protocolo RS optimizado.
• Optimización de la dosis de platino mediante un método avanzado de administración (CED o protocolo de doble platino).

La transición de un paso al siguiente dependerá de la viabilidad del paso anterior, la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios ocurridos en cada paso del protocolo. Un Comité de revisión externa supervisará el progreso del estudio y propondrá los cambios apropiados o la interrupción del ensayo, si corresponde.

La ESRF y el CHU de Grenoble han establecido un acuerdo de cooperación desde la construcción de la ESRF en los años 80 para desarrollar la aplicación médica de SR: "RSRM". En 2003 el equipo científico del CHU y la Universidad Joseph Fourier de Grenoble se convierten en una unidad del INSERM dedicada a la RSRM con la imagen médica experimental y la radioterapia con RS como objetivo principal: los diferentes ejes de investigación de la Unidad se han organizado para contribuir a estos dos dominios y para cada uno se ha asociado un departamento específico del CHU. Para la imagen médica experimental: los departamentos de neurorradiología y cardiología; para radioterapia experimental: el departamento de oncología radioterápica del CHU. Que uno esté bien asociado: los pacientes serán seleccionados, reclutados, hospitalizados, examinados y tratados bajo la responsabilidad del médico y los físicos médicos de este departamento de CHU y los pacientes serán transportados para irradiación en la sala de irradiación experimental en ESRF durante un parte de su plan de irradiación. De esta manera, este primer intento de aplicación de RS al tratamiento del cáncer está completamente integrado en el desarrollo científico y técnico de RS en ESRF, que ha invertido grandes cantidades de dinero durante años para modificar, actualizar y equipar sus instalaciones biomédicas.

A esta actividad pionera le sigue un desarrollo industrial del saber hacer para hacer posible el uso futuro de la RS si debe generar progresos significativos y valiosos. Este esfuerzo, hasta ahora, ha dado paso al proyecto ThomX.