Synchrotronstraling voor de behandeling van intracraniële tumoren (ESRF)

Synchrotronstraling (SR) wordt gebruikt om monochromatische röntgenfotonen van zeer hoge intensiteit te produceren met instelbare energie in het bereik van gemiddelde energieën (0-150 keV). Aldus bevrijd van lage energieën, is de penetratie nog steeds belangrijk en de soorten mogelijke interacties zijn, naast het Compton-effect in water, het foto-elektrische effect met elk atoom dat veel zwaarder is dan die van de levende materie vertegenwoordigd door koolstof, zuurstof, waterstof , stikstof en fosfor. Foto-elektrische interacties veroorzaken energieafzettingen die veel groter zijn dan het Compton-effect, maar ze vereisen de aanwezigheid van vreemde atomen in levend weefsel. Het kan bijvoorbeeld jodium, platina of gadolinium zijn, al deze atomen worden in de medische praktijk gewoonlijk in het menselijk lichaam geïntroduceerd als contrastmiddel in de radiologie of als antineoplastische chemotherapie.

Het gebruik van SR voor radiotherapie, als u wilt profiteren van de oorspronkelijke eigenschappen, vereist het gebruik van een gecombineerde behandeling: bestraling plus medicatie die de zware atomen geschikt maken voor foto-elektrisch effect. Een dergelijk concept van gecombineerde therapie wordt al tientallen jaren veel gebruikt in radiotherapie en was de bron van vele vorderingen in de behandeling. Sommige zijn momenteel routinepraktijken (chemo-radiotherapie, fotodynamische therapie), andere worden nog bestudeerd als translationeel onderzoek (boriumneutronenvangsttherapie). . De SR-fotonen op deze "foto-elektrische" energieband kunnen zeer cytotoxische schade in tumoren veroorzaken, vooral wanneer ze worden behandeld met platina (cisplatine of carboplatine). Ze zorgen inderdaad voor een foto-elektrische activering van platina-atomen, wat leidt tot een enorme energieafzetting in het DNA van tumoren. Dit therapeutische principe wordt platina-fotoactivatietherapie (PAT-plat) genoemd. Het is bijzonder geschikt voor tumoren van kleine tot middelgrote volumes, gelokaliseerde kleine tot gemiddelde diepte en geschikt voor multi-beam ballistiek. Ook als er een mogelijkheid is om het tumorweefsel te belasten met hoge doses zware verbindingen om de gecombineerde behandeling onder gunstige omstandigheden te bereiken, zou men een groter therapeutisch effect verwachten dan conventionele behandelingen. Hersentumoren vertegenwoordigen een model met deze kenmerken, dankzij recente technieken van convectie-verbeterde aflevering (CED), die een directe infusie van medicatie in de tumor mogelijk maken.

Dit werk is conceptueel niet bijzonder ingewikkeld, hoewel technisch gevoelig en zeer origineel, aangezien ESRF en het Universitair Ziekenhuis van Grenoble de enige instelling zijn die tot nu toe de moeite hebben genomen om in nauwe samenwerking een SR-lijn te ontwikkelen die volledig is gewijd aan biomedisch onderzoek. Er is geen andere site in de wereld waar deze situatie zich voordoet, de meeste andere centra hebben of lagere energieën, of hebben niet de onmiddellijke nabijheid van een academisch medisch centrum dat de benodigde samenwerking kan opzetten of zijn te nieuw om dit al te hebben bereikt experimenteel niveau. Aan de andere kant zijn de technische en materiële investeringen vrij belangrijk en aangezien de informatiestroom erg vrij is, werd het op dit moment niet gepast geacht om dergelijk onderzoek tegelijkertijd op verschillende sites te starten. De ESRF en het RSRM-team ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") zijn daarom pioniers op dit gebied en hun werk is wereldwijd bekend. De Equipex-aanbesteding van 2010 stemde ermee in om het eerste prototype van een tafelmodel synchrotron te financieren dat ontworpen en geassembleerd zal worden in het Orsay: ThomX-project bij het LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, ons team is betrokken bij deze ontwikkeling. Onze techniek zou zich buiten het domein van de grote instrumenten kunnen verspreiden [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

Om de behandeling uit te voeren met een bevredigende verdeling van de dosis SR, is het noodzakelijk om de remkracht van de doeltumor te vergroten door een injectie met gejodeerd contrastmiddel te gebruiken op het moment van bestraling. Deze behandeling kan worden toegepast op elke tumor met een goede contrastopname bij CT-scan en incidenteel die met platina kan worden behandeld. Om deze redenen is de anatomische locatie van intracraniale menselijke tumoren gekozen voor de studie van de toepassing van deze behandeling met SR monochromatisch 80 keV.

De experimentele behandeling zal deel uitmaken van de standaardbehandeling van hersenmetastasen onder conforme radiotherapie of stereotactische therapie. Deze bestraling vormt een aanvulling op een pan-encefalische standaardbestraling die later zal worden uitgevoerd, en biedt zo extra zekerheid op het gebied van dosimetrie.

Hoofddoelstelling: De veiligheid en aanvaardbaarheid van behandeling met de SR aantonen door middel van medische follow-up op middellange termijn van de patiënten.

Primaire uitkomst: beperkende bijwerkingen zullen worden beoordeeld volgens internationale schalen die geschikt zijn voor de "acute" toxiciteit na bestraling: bestralingstherapie en/of chemo-radiotherapie NCI-CTC-schaal; post-bestraling "late" toxiciteit bestralingstherapie en/of chemo-radiotherapie SOMA-LENT schaal. De acceptabele grens voor deze twee criteria is cijfer <3; prestatiestatus (WHO-schaal).

Secundaire doelstellingen:

Evalueer beperkende bijwerkingen vrije overleving (EIL) "ernstig" en "laat", gerelateerd aan de behandeling; om de ziektevrije overleving van de behandelde plaats te evalueren; om de intracraniale ziektevrije overleving te evalueren (afwezigheid van nieuwe metastasen); om de antitumoreffectiviteit te evalueren, beoordeeld door morfologische objectieve respons (volledige respons en gedeeltelijke respons) op behandeling door RECIST.

Het doel van deze studie is om het vermogen aan te tonen om betrouwbare, veilige en efficiënte straling te leveren door synchrotronstraling onder dosimetrische omstandigheden die vergelijkbaar zijn met de technieken van geavanceerde bestralingstherapie met hoogenergetische fotonen. Het zal dus een "platform" zijn voor toekomstige experimentele tests van nieuwe concepten van gecombineerde behandeling met in situ toediening van vectormoleculen van zware atomen door CED.

Dit is een studie zonder enige controlegroep die de respons van elke patiënt zal evalueren volgens de RECIST-criteria en beperkende bijwerkingen (EIL), acuut en laat, zal registreren door een onafhankelijke externe evaluatie. Patiënten krijgen een eerste bestralingsfase bij de ESRF, gevolgd door een aanvullende bestraling in het Universitair Ziekenhuis.

De studie zal worden uitgevoerd in verschillende opeenvolgende stappen, elk inclusief het aantal patiënten dat nodig is om het voorgestelde doel te bereiken. Het aantal patiënten zal drie zijn voor elke stap, tenzij verlengd voor een bepaald niveau vanwege toxiciteit. Uitgaande van een rustige voortgang van het volledige hieronder beschreven protocol, zullen in totaal 50 patiënten in twee tot drie jaar in deze studie worden opgenomen.

Deze stappen zijn:

• Verificatie van de reproduceerbaarheid van de kinetiek van jodiumhoudend contrast in de tumor.
• Introductie van een gejodeerd contrastmiddel IV met een enkele dosis bestraling door SR.
• Dosisescalatie (jodium en SR) en fractionering.
• Introductie van een platina-injectiesysteem met het ultiem geoptimaliseerde RS-protocol.
• Optimalisatie van de dosis platina door een geavanceerde toedieningsmethode (CED of dubbel platina protocol).

De overgang van de ene stap naar de volgende zal afhangen van de haalbaarheid van de vorige stap, de frequentie en ernst van bijwerkingen die bij elke stap van het protocol optraden. Een externe toetsingscommissie zal de voortgang van het onderzoek volgen en indien nodig passende wijzigingen of stopzetting van het onderzoek voorstellen.

De ESRF en de CHU van Grenoble hebben sinds de oprichting van ESRF in de jaren 80 een samenwerkingsovereenkomst gesloten om de medische toepassing van SR te ontwikkelen: "RSRM". In 2003 worden het wetenschappelijke team van de CHU en de Universiteit Joseph Fourier van Grenoble een INSERM-eenheid gewijd aan RSRM met experimentele medische beeldvorming en radiotherapie met SR als hoofddoel: de verschillende onderzoeksassen van de eenheid zijn georganiseerd om hieraan bij te dragen twee domeinen en voor elk is een specifieke afdeling van het CHU gekoppeld. Voor de experimentele medische beeldvorming: de afdelingen neuroradiologie en cardiologie; voor experimentele radiotherapie: de afdeling radiotherapie van het CHU. Die zit netjes in elkaar: de patiënten worden geselecteerd, geworven, gehospitaliseerd, in beeld gebracht en behandeld onder verantwoordelijkheid van de arts en de medisch fysici van deze CHU-afdeling en de patiënten worden voor bestraling vervoerd naar de experimentele bestralingsruimte van ESRF voor een onderdeel van hun bestralingsplan. Op deze manier is deze eerste poging om SR toe te passen op de behandeling van kanker volledig ingebed in de wetenschappelijke en technische ontwikkeling van SR bij ESRF, dat sinds jaren veel geld heeft geïnvesteerd om zijn biomedische faciliteit aan te passen, te upgraden en uit te rusten.

Deze pioniersactiviteit wordt gevolgd door een industriële ontwikkeling van knowhow om het toekomstige gebruik van SR mogelijk te maken als het significante en waardevolle vooruitgang zou opleveren. Deze inspanning heeft tot nu toe plaatsgemaakt voor het ThomX-project.