Synchrotronové záření k léčbě intrakraniálních nádorů (ESRF)

Synchrotronové záření (SR) se používá k produkci monochromatických rentgenových fotonů velmi vysoké intenzity s laditelnou energií v rozsahu středních energií (0-150 keV). Takto zbavený nízkých energií je penetrace stále důležitá a typy možných interakcí jsou, kromě Comptonova jevu ve vodě, fotoelektrický jev s jakýmkoli atomem mnohem těžším než u živé hmoty představované uhlíkem, kyslíkem, vodíkem. , dusík a fosfor. Fotoelektrické interakce způsobují usazeniny energie mnohem větší než Comptonův jev, ale vyžadují přítomnost cizích atomů v živé tkáni. Může to být například jód, platina nebo gadolinium, všechny tyto atomy jsou běžně vnášeny do lidského těla v lékařské praxi jako kontrastní látky v radiologii nebo jako antineoplastická chemoterapie.

Využití SR pro radioterapii, chcete-li využít jeho původních vlastností, vyžaduje použití kombinované léčby: záření a medikace přinášející těžké atomy vhodné pro fotoelektrický efekt. Takový koncept kombinované terapie je široce používán v radioterapii po celá desetiletí a byl zdrojem mnoha pokroků v léčbě, některé jsou v současné době rutinními postupy (chemoradioterapie, fotodynamická terapie), jiné jsou stále studovány jako translační výzkum (terapie záchytem neutronů bóru). . Fotony SR v tomto "fotoelektrickém" energetickém pásmu mohou způsobit vysoce cytotoxická poškození v nádorech, zejména při léčbě platinou (cisplatinou nebo karboplatinou). Ve skutečnosti poskytují fotoelektrickou aktivaci atomů platiny vedoucí k masivnímu ukládání energie v DNA nádorů. Tento terapeutický princip byl nazván platinovou fotoaktivační terapií (PAT-plat). Je zvláště vhodný pro nádory malého až středního objemu, lokalizované malé až středně hluboké a vhodné pro vícepaprskovou balistiku. Také pokud existuje možnost zatížení nádorové tkáně vysokými dávkami těžkých sloučenin pro dosažení kombinované léčby za příznivých podmínek, lze očekávat větší terapeutický účinek než konvenční léčba. Mozkové nádory představují model s těmito rysy, a to díky nedávným technikám dodávání se zvýšenou konvekcí (CED), které umožňují přímou infuzi léčiva do nádoru.

Tato práce není koncepčně nijak zvlášť složitá, i když je technicky citlivá a velmi originální, protože ESRF a Univerzitní nemocnice v Grenoblu jsou jedinou institucí, která se doposud snažila vyvinout v úzké spolupráci linii SR výhradně věnovanou biomedicínskému výzkumu. V této situaci neexistuje žádné jiné místo na světě, většina ostatních center má buď nižší energie, nebo nemá bezprostřední blízkost akademického lékařského centra, které může zajistit potřebnou spolupráci, nebo jsou příliš nová na to, aby toho dosáhla. experimentální úroveň. Na druhou stranu, technické a materiálové investice jsou poměrně důležité a protože tok informací je velmi volný, nepovažovalo se v tuto chvíli za vhodné zahajovat takový výzkum současně na několika lokalitách. ESRF a tým RSRM („Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale“) jsou tedy průkopníky v této oblasti a jejich práce je celosvětově známá. Výzva k předkládání návrhů Equipex v roce 2010 souhlasila s financováním prvního prototypu synchrotronu se stolní deskou, který má být navržen a sestaven v projektu Orsay: ThomX v ​​LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, náš tým je zapojen do tohoto vývoje. Naše technika se může rozšířit mimo doménu velkých nástrojů [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/].

Pro provedení léčby s uspokojivým rozložením dávky SR je nutné zvýšit zastavovací schopnost cílového nádoru použitím injekce jodované kontrastní látky v době ozařování. Tato léčba může být aplikována na jakýkoli nádor, který má dobrou absorpci kontrastu při CT vyšetření a který může být mimochodem léčen platinou. Z těchto důvodů byla pro studium aplikace této léčby SR monochromatickým 80 keV zvolena anatomická lokalizace intrakraniálních lidských nádorů.

Experimentální léčba bude součástí standardní léčby mozkových metastáz konformní radioterapií nebo stereotaktické. Toto ozáření doplní standardní panencefalické ozáření, které bude provedeno později, a poskytne tak další bezpečnost z hlediska dozimetrie.

Hlavní cíl: Střednědobým lékařským sledováním pacientů prokázat bezpečnost a přijatelnost léčby SR.

Primární výsledek: limitující nežádoucí účinky budou posouzeny podle mezinárodních stupnic vhodných pro postradiační „akutní“ toxicitu: radiační terapie a/nebo chemo-radioterapie stupnice NCI-CTC; post-radiační „pozdní“ toxicita radiační terapie a/nebo chemo-radioterapie SOMA-LENT stupnice. Přijatelný limit pro tato dvě kritéria bude stupeň <3; stav výkonnosti (škála WHO).

Sekundární cíle:

Vyhodnoťte limitující přežití bez nežádoucích příhod (EIL) „závažné“ a „pozdní“, související s léčbou.; vyhodnotit přežití bez onemocnění na léčeném místě; zhodnotit intrakraniální přežití bez onemocnění (absence nových metastáz); k hodnocení protinádorové účinnosti hodnocené morfologickou objektivní odpovědí (kompletní odpověď a částečná odpověď) na léčbu pomocí RECIST.

Cílem této studie je prokázat schopnost dodávat spolehlivé, bezpečné a účinné záření synchrotronovým zářením za dozimetrických podmínek podobných technikám pokročilé radiační terapie vysokoenergetickými fotony. Bude tak „platformou“ pro budoucí experimentální testování nových konceptů kombinované léčby s in situ podáváním vektorů molekul těžkých atomů pomocí CED.

Jedná se o studii bez jakékoli kontrolní skupiny, která bude hodnotit odpověď každého pacienta podle kritérií RECIST a zaznamenat limitující nežádoucí příhody (EIL), akutní a pozdní, nezávislým externím hodnocením. Pacienti budou mít počáteční fázi ozařování v ESRF, po níž bude následovat další ozařování ve Fakultní nemocnici.

Studie bude provedena v několika po sobě jdoucích krocích, z nichž každý bude zahrnovat počet pacientů potřebný k dosažení navrhovaného cíle. Počet pacientů bude tři pro každý přírůstek, pokud nebude rozšířen o určitou úroveň z důvodu toxicity. Za předpokladu bezproblémové progrese celého níže popsaného protokolu má být do této studie během dvou až tří let zařazeno celkem 50 pacientů.

Tyto kroky jsou:

• Ověření reprodukovatelnosti kinetiky jodovaného kontrastu v nádoru.
• Zavedení jodované kontrastní látky IV s jednorázovým ozářením SR.
• Eskalace dávky (Jód a SR) a frakcionace.
• Představení platinového vstřikovacího systému s ultimátně optimalizovaným RS protokolem.
• Optimalizace dávky platiny pokročilou metodou podávání (CED nebo protokol dvojité platiny).

Přechod z jednoho kroku do dalšího bude záviset na proveditelnosti předchozího kroku, četnosti a závažnosti nežádoucích účinků, které se vyskytly v každém kroku protokolu. Externí kontrolní komise bude sledovat postup studie a navrhne vhodné změny nebo přerušení studie, pokud je to vhodné.

ESRF a CHJ v Grenoblu uzavřely od vybudování ESRF v 80. letech dohodu o spolupráci na vývoji lékařské aplikace SR: "RSRM". V roce 2003 se vědecký tým CHU a University Joseph Fourier z Grenoblu stal jednotkou INSERM věnovanou RSRM s experimentálním lékařským zobrazováním a radioterapií se SR jako hlavním cílem: různé výzkumné osy jednotky byly organizovány tak, aby přispěly k těmto cílům. dvě domény a ke každé bylo přidruženo konkrétní oddělení CHJ. Pro experimentální lékařské zobrazování: neuroradiologická a kardiologická oddělení; pro experimentální radioterapii: oddělení radiační onkologie CHU. To je úhledně spojeno: pacienti budou vybráni, přijati, hospitalizováni, zobrazeni a léčeni pod odpovědností MUDr. a lékařských fyziků tohoto oddělení CHJ a pacienti budou transportováni k ozáření do experimentální ozařovny v ESRF na dobu součástí jejich ozařovacího plánu. Tímto způsobem je tento první pokus o aplikaci SR na léčbu rakoviny zcela začleněn do vědeckého a technického rozvoje SR v ESRF, která již léta investovala velké množství peněz do úprav, modernizace a vybavení svého biomedicínského zařízení.

Po této průkopnické činnosti následuje průmyslový rozvoj know-how, které umožní budoucí využití SR, pokud by mělo přinést významný a hodnotný pokrok. Toto úsilí zatím ustoupilo projektu ThomX.