Synkrotronstrålning för behandling av intrakraniella tumörer (ESRF)

Synkrotronstrålning (SR) används för att producera monokromatiska röntgenfotoner med mycket hög intensitet med avstämbar energi i intervallet mellan energier (0-150 keV). På så sätt befriad från låga energier är penetrationen fortfarande viktig och typerna av möjliga interaktioner är, förutom Compton-effekten i vatten, den fotoelektriska effekten med någon atom som är mycket tyngre än den levande matern representerad av kol, syre, väte , kväve och fosfor. Fotoelektriska interaktioner orsakar energiavlagringar mycket större än Compton-effekten, men de kräver närvaron av främmande atomer i levande vävnad för att uppstå. Det kan till exempel vara jod, platina eller gadolinium, alla dessa atomer introduceras vanligtvis i människokroppen i medicinsk praxis som kontrastmedel inom radiologi eller som antineoplastisk kemoterapi.

Användningen av SR för strålbehandling, om du vill dra nytta av dess ursprungliga egenskaper, kräver användning av en kombinerad behandling: strålning plus medicinering som ger tunga atomer som är lämpliga för fotoelektrisk effekt. Ett sådant koncept av kombinerad terapi har använts i stor utsträckning inom strålterapi i decennier och var källan till många framsteg inom behandlingen, vissa är för närvarande rutinmässiga metoder (kemo-strålbehandling, fotodynamisk terapi), andra är fortfarande under studie som translationell forskning (borneutroninfångningsterapi) . SR-fotonerna vid dessa "fotoelektriska" energiband kan orsaka mycket cytotoxiska skador i tumörer, särskilt när de behandlas med platina (cisplatin eller karboplatin). De ger faktiskt en fotoelektrisk aktivering av platinaatomer som leder till en massiv energiavsättning i tumörernas DNA. Denna terapeutiska princip har kallats platinafotoaktiveringsterapi (PAT-plat). Den är särskilt lämplig för tumörer med små till medelstora volymer, lokaliserade små till medeldjupa och lämpliga för en multi-beam ballistik. Även om det finns en möjlighet att belasta tumörvävnaden med höga doser av tunga föreningar för att uppnå den kombinerade behandlingen under gynnsamma förhållanden, skulle man förvänta sig en större terapeutisk effekt än konventionella behandlingar. Hjärntumörer representerar en modell med dessa egenskaper, tack vare nya tekniker för konvektionsförstärkt tillförsel (CED), som tillåter en direkt infusion av medicin i tumören.

Detta arbete är inte begreppsmässigt särskilt komplext även om det är tekniskt känsligt och mycket originellt eftersom ESRF och Grenoble Universitetssjukhus är den enda institution som hittills har ansträngt sig för att i nära samarbete utveckla en SR-linje helt ägnad åt biomedicinsk forskning. Det finns ingen annan plats i världen i den här situationen, de flesta andra centra har antingen lägre energi, eller har inte den omedelbara närheten av ett akademiskt vårdcenter som kan upprätta det samarbete som behövs eller är för nya för att redan ha nått detta experimentell nivå. Å andra sidan är de tekniska och materiella investeringarna ganska viktiga och eftersom informationsflödet är mycket fritt ansågs det inte lämpligt vid denna tidpunkt att starta sådan forskning samtidigt på flera platser. ESRF och RSRM-teamet ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") är därför pionjärer inom detta område och deras arbete är välkänt över hela världen. Equipex anbudsinfordran 2010 gick med på att finansiera den första synkrotronprototypen för bordsskivor som ska designas och monteras i Orsay: ThomX-projektet vid LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, vårt team är kopplat till denna utveckling. Vår teknik kan spridas utanför de stora instrumentens domän [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

För att utföra behandlingen med en tillfredsställande fördelning av dosen av SR är det nödvändigt att öka stoppkraften hos måltumören genom att använda en injektion av joderat kontrastmedel vid tidpunkten för bestrålning. Denna behandling kan appliceras på alla tumörer som har bra kontrastupptag vid CTscan och för övrigt som kan behandlas med platina. Av dessa skäl har den anatomiska platsen för intrakraniella humana tumörer valts för studien av tillämpningen av denna behandling med SR monokromatisk 80 keV.

Den experimentella behandlingen kommer att vara en del av standardbehandling för hjärnmetastaser under konform strålbehandling eller stereotaktisk. Denna bestrålning kommer att komplettera en pan-encefalisk standardstrålning som kommer att göras senare, vilket ger ytterligare säkerhet vad gäller dosimetri.

Huvudmål: Att bevisa säkerheten och acceptansen av behandling med SR genom medicinsk uppföljning på medellång sikt av patienterna.

Primärt resultat: begränsande biverkningar kommer att bedömas enligt internationella skalor som är lämpliga för den "akuta" toxiciteten efter bestrålning: strålbehandling och/eller kemo-radioterapi NCI-CTC-skalan; efter bestrålning "sen" toxicitet strålbehandling och/eller kemo-radioterapi SOMA-LENT skala. Den acceptabla gränsen för dessa två kriterier kommer att vara betyg <3; prestationsstatus (WHO-skalan).

Sekundära mål:

Utvärdera begränsande biverkningar fri överlevnad (EIL) "svår" och "sen", relaterad till behandling.; att utvärdera den sjukdomsfria överlevnaden för det behandlade stället; att utvärdera den intrakraniella sjukdomsfria överlevnaden (frånvaro av nya metastaser); att utvärdera antitumöreffektiviteten bedömd genom morfologisk objektiv respons (fullständig respons och partiell respons) på behandling av RECIST.

Syftet med denna studie är att demonstrera förmågan att leverera tillförlitlig, säker och effektiv strålning med synkrotronstrålning under dosimetriförhållanden som liknar teknikerna för avancerad strålterapi med högenergifotoner. Det kommer således att vara en "plattform" för framtida experimentella test av nya koncept för kombinerad behandling med in situ administrering av vektormolekyler av tunga atomer av CED.

Detta är en studie utan någon kontrollgrupp som kommer att utvärdera varje patients svar enligt RECIST-kriterier och registrera begränsande biverkningar (EIL), akuta och sena, genom en oberoende extern utvärdering. Patienterna kommer att ha en inledande fas av strålning vid ESRF som följs av ytterligare en strålning på Universitetssjukhuset.

Studien kommer att genomföras i flera på varandra följande steg, vart och ett inkluderar det antal patienter som behövs för att uppnå det föreslagna målet. Antalet patienter kommer att vara tre för varje inkrement, såvida det inte utökas för en viss nivå på grund av toxicitet. Om man antar en händelselös utveckling av hela protokollet som beskrivs nedan, ska totalt 50 patienter inkluderas i denna studie om två till tre år.

Dessa steg är:

• Verifiering av reproducerbarheten av kinetiken för joderad kontrast i tumören.
• Införande av ett joderat kontrastmedel IV med en endosbestrålning med SR.
• Dosökning (Jod och SR) och fraktionering.
• Introduktion av ett platina-insprutningssystem med det ultimata optimerade RS-protokollet.
• Optimering av platinadosen genom en avancerad administreringsmetod (CED eller dubbel platinaprotokoll).

Övergången från ett steg till nästa kommer att vara beroende av genomförbarheten av föregående steg, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som inträffade vid varje steg i protokollet. En extern granskningskommitté kommer att övervaka studiens framsteg och föreslå lämpliga ändringar eller avbrytande av studien om så är lämpligt.

ESRF och CHU i Grenoble har gjort upp ett samarbetsavtal sedan ESRF byggdes på 80-talet för att utveckla medicinsk tillämpning av SR: "RSRM". År 2003 blev det vetenskapliga teamet vid CHU och University Joseph Fourier i Grenoble en INSERM-enhet ägnad åt RSRM med experimentell medicinsk bildbehandling och strålbehandling med SR som huvudmål: enhetens olika forskningsaxel har organiserats för att bidra till dessa två domäner och för varje en specifik avdelning av CHU har associerats. För den experimentella medicinska avbildningen: neuroradiologiska och kardiologiska avdelningarna; för experimentell strålbehandling: strålningsonkologiska avdelningen vid CHU. Den är prydlig förknippad: patienterna kommer att väljas ut, rekryteras, läggas in på sjukhus, avbildas och behandlas under ansvar av läkaren och de medicinska fysikerna på denna CHU-avdelning och patienterna kommer att transporteras för bestrålning i det experimentella bestrålningsrummet vid ESRF under en en del av deras bestrålningsplan. På så sätt är detta första försök med SR-applikation för cancerbehandling helt inbäddat i den vetenskapliga och tekniska utvecklingen av SR vid ESRF som har investerat stora summor pengar sedan åratal för att modifiera, uppgradera och utrusta sin biomedicinska anläggning.

Denna pionjärverksamhet följs av en industriell utveckling av kunskaper för att möjliggöra framtida användning av SR om det skulle leda till betydande och värdefulla framsteg. Denna ansträngning har hittills gett vika för ThomX-projektet.