Synkrotronstråling til behandling af intrakranielle tumorer (ESRF)

Synkrotronstråling (SR) bruges til at producere monokromatiske røntgenfotoner af meget høj intensitet med afstembar energi i området mellem energier (0-150 keV). Således frigjort for lave energier er penetrationen stadig vigtig, og typerne af mulige vekselvirkninger er, ud over Compton-effekten i vand, den fotoelektriske effekt med ethvert atom, der er meget tungere end dem af den levende mater repræsenteret af kulstof, ilt, brint , nitrogen og fosfor. Fotoelektriske interaktioner forårsager energiaflejringer meget større end Compton-effekten, men de kræver tilstedeværelsen af ​​fremmede atomer i levende væv for at forekomme. Det kan for eksempel være jod, platin eller gadolinium, alle disse atomer indføres almindeligvis i den menneskelige krop i medicinsk praksis som kontrastmidler i radiologi eller som anti-neoplastisk kemoterapi.

Brugen af ​​SR til strålebehandling, hvis du ønsker at drage fordel af dets oprindelige egenskaber, kræver brug af en kombineret behandling: stråling plus medicin, der bringer de tunge atomer egnet til fotoelektrisk effekt. Et sådant koncept for kombineret terapi er meget brugt i stråleterapi i årtier og var kilden til mange fremskridt i behandlingen, nogle er i øjeblikket rutineprægede (kemo-stråleterapi, fotodynamisk terapi), andre er stadig under undersøgelse som translationel forskning (borneutronindfangningsterapi) . SR-fotonerne ved disse "fotoelektriske" energibånd kan forårsage stærkt cytotoksiske skader i tumorer, især når de behandles med platin (cisplatin eller carboplatin). Faktisk giver de en fotoelektrisk aktivering af platinatomer, der fører til en massiv energiaflejring i tumorers DNA. Dette terapeutiske princip er blevet kaldt platin fotoaktiveringsterapi (PAT-plat). Det er særligt velegnet til tumorer med små til mellemstore volumener, lokaliseret lille til medium dybde og velegnet til multi-stråle ballistik. Også hvis der er mulighed for at belaste tumorvævet med høje doser af tunge forbindelser for at opnå den kombinerede behandling under gunstige forhold, ville man forvente en større terapeutisk effekt end konventionelle behandlinger. Hjernetumorer repræsenterer en model med disse egenskaber, takket være nyere teknikker til konvektionsforstærket levering (CED), som tillader en direkte infusion af medicin i tumoren.

Dette arbejde er ikke konceptuelt specielt komplekst, selvom det er teknisk følsomt og meget originalt, da ESRF og Grenoble Universitetshospital er den eneste institution, der hidtil har gjort en indsats for i tæt samarbejde at udvikle en SR-linje, der udelukkende er helliget biomedicinsk forskning. Der er intet andet sted i verden i denne situation, de fleste af de andre centre har enten lavere energier eller har ikke den umiddelbare nærhed af et akademisk lægecenter, der kan etablere det nødvendige samarbejde eller er for nye til allerede at have nået dette eksperimentelt niveau. På den anden side er de tekniske og materielle investeringer temmelig vigtige, og da informationsstrømmen er meget fri, blev det på nuværende tidspunkt ikke anset for hensigtsmæssigt at starte en sådan forskning samtidigt på flere steder. ESRF og RSRM-teamet ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") er derfor pionerer på dette område, og deres arbejde er velkendt over hele verden. Equipex-udbuddet i 2010 gik med til at finansiere den første bordpladesynkrotronprototype, der skal designes og monteres i Orsay : ThomX-projekt på LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, vores team er tilknyttet denne udvikling. Vores teknik kan spredes uden for de store instrumenters domæne [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

For at udføre behandlingen med en tilfredsstillende fordeling af dosis af SR, er det nødvendigt at øge stopkraften af ​​måltumoren ved brug af en injektion af joderet kontrastmiddel på tidspunktet for bestråling. Denne behandling kan anvendes på enhver tumor med god kontrastoptagelse ved CTscan og i øvrigt som kan behandles med platin. Af disse grunde er den anatomiske placering af intrakranielle humane tumorer blevet valgt til undersøgelse af anvendelsen af ​​denne behandling med SR monokromatisk 80 keV.

Den eksperimentelle behandling vil være en del af standardbehandling af hjernemetastaser under konform strålebehandling eller stereotaktisk. Denne bestråling vil komplementere en pan-encefalisk standardbestråling, der vil blive lavet senere, og dermed give yderligere sikkerhed med hensyn til dosimetri.

Hovedformål: At bevise sikkerheden og acceptabiliteten af ​​behandling med SR ved mellemlang medicinsk opfølgning af patienterne.

Primært resultat: begrænsende uønskede hændelser vil blive bedømt i henhold til internationale skalaer, der passer til den "akutte" post-bestråling toksicitet: strålebehandling og/eller kemo-strålebehandling NCI-CTC skala; post-bestråling "sen" toksicitet strålebehandling og/eller kemo-strålebehandling SOMA-LENT skala. Den acceptable grænse for disse to kriterier vil være karakter <3; præstationsstatus (WHO-skala).

Sekundære mål:

Evaluer begrænsende uønskede hændelser fri overlevelse (EIL) "alvorlig" og "sen", relateret til behandling.; at evaluere den sygdomsfrie overlevelse af det behandlede sted; at evaluere den intrakranielle sygdomsfri overlevelse (fravær af nye metastaser); at evaluere antitumoreffektiviteten vurderet ved morfologisk objektiv respons (komplet respons og delvis respons) på behandling med RECIST.

Formålet med denne undersøgelse er at demonstrere evnen til at levere pålidelig, sikker og effektiv stråling ved synkrotronstråling under dosimetriforhold svarende til teknikkerne til avanceret strålebehandling med højenergifotoner. Det vil således være en "platform" for fremtidig eksperimentel test af nye koncepter for kombineret behandling med in situ administration af vektormolekyler af tunge atomer af CED.

Dette er et studie uden nogen kontrolgruppe, som vil evaluere hver patients respons i henhold til RECIST-kriterier og registrere begrænsende bivirkninger (EIL), akutte og sene, ved en uafhængig ekstern evaluering. Patienterne vil have en indledende fase af stråling på ESRF, som efterfølges af en yderligere bestråling på Universitetshospitalet.

Undersøgelsen vil blive udført i flere på hinanden følgende trin, som hver omfatter det antal patienter, der er nødvendige for at nå det foreslåede mål. Antallet af patienter vil være tre for hvert trin, medmindre det forlænges til et bestemt niveau på grund af toksicitet. Forudsat en hændelsesløs progression af hele protokollen beskrevet nedenfor, skal i alt 50 patienter inkluderes i denne undersøgelse om to til tre år.

Disse trin er:

• Verifikation af reproducerbarheden af ​​kinetikken af ​​jodholdig kontrast i tumoren.
• Introduktion af et joderet kontrastmiddel IV med en enkeltdosis bestråling med SR.
• Dosiseskalering (jod og SR) og fraktionering.
• Introduktion af et platin-injektionssystem med den ultimative optimerede RS-protokol.
• Optimering af platindosis ved en avanceret administrationsmetode (CED eller dobbelt platinprotokol).

Overgangen fra det ene trin til det næste vil afhænge af gennemførligheden af ​​det foregående trin, hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der opstod ved hvert trin i protokollen. En ekstern revisionskomité vil overvåge undersøgelsens fremskridt og foreslå passende ændringer eller afbrydelse af forsøget, hvis det er relevant.

ESRF og CHU i Grenoble har indgået en samarbejdsaftale siden opbygningen af ​​ESRF i 80'erne for at udvikle medicinsk anvendelse af SR: "RSRM". I 2003 blev det videnskabelige team fra CHU og University Joseph Fourier i Grenoble en INSERM-enhed dedikeret til RSRM med eksperimentel medicinsk billeddannelse og strålebehandling med SR som hovedmål: Enhedens forskellige forskningsakser er blevet organiseret for at bidrage til disse to domæner og for hver en specifik afdeling af CHU er tilknyttet. For den eksperimentelle medicinske billeddiagnostik: neuro-radiologisk og kardiologisk afdeling; for eksperimentel strålebehandling: stråleonkologisk afdeling i CHU. Den er ryddeligt forbundet: patienterne vil blive udvalgt, rekrutteret, indlagt, afbildet og behandlet under ansvar af lægen og de medicinske fysikere på denne CHU-afdeling, og patienterne vil blive transporteret til bestråling i det eksperimentelle bestrålingsrum på ESRF i en en del af deres bestrålingsplan. På denne måde er dette første forsøg med SR-anvendelse til kræftbehandling fuldstændigt indlejret i den videnskabelige og tekniske udvikling af SR på ESRF, som har investeret store beløb i årevis for at ændre, opgradere og udstyre sit biomedicinske anlæg.

Denne pioneraktivitet efterfølges af en industriel udvikling af knowhow til at muliggøre fremtidig brug af SR, hvis det skulle give væsentlige og værdifulde fremskridt. Denne indsats har indtil videre givet plads til ThomX-projektet.