Synkrotronstråling til behandling av intrakranielle svulster (ESRF)

Synkrotronstråling (SR) brukes til å produsere monokromatiske røntgenfotoner med svært høy intensitet med avstembar energi i området mellom energier (0-150 keV). Dermed frigjort for lave energier, er penetrasjonen fortsatt viktig, og typene av mulige interaksjoner er, i tillegg til Compton-effekten i vann, den fotoelektriske effekten med ethvert atom som er mye tyngre enn den levende mater representert ved karbon, oksygen, hydrogen , nitrogen og fosfor. Fotoelektriske interaksjoner forårsaker energiavsetninger som er mye større enn Compton-effekten, men de krever tilstedeværelse av fremmede atomer i levende vev for å oppstå. Det kan for eksempel være jod, platina eller gadolinium, alle disse atomene blir vanligvis introdusert i menneskekroppen i medisinsk praksis som kontrastmidler i radiologi, eller som anti-neoplastisk kjemoterapi.

Bruken av SR for strålebehandling, hvis du ønsker å dra nytte av dens opprinnelige egenskaper, trenger bruk av en kombinert behandling: stråling pluss medisiner som bringer tunge atomer egnet for fotoelektrisk effekt. Et slikt konsept med kombinert terapi er mye brukt i stråleterapi i flere tiår og var kilden til mange fremskritt innen behandling, noen er for tiden rutinepraksis (kjemo-strålebehandling, fotodynamisk terapi), andre er fortsatt under studier som translasjonsforskning (bornøytronfangstterapi) . SR-fotonene ved disse "fotoelektriske" energibåndene kan forårsake svært cytotoksiske skader i svulster, spesielt når de behandles med platina (cisplatin eller karboplatin). Faktisk gir de en fotoelektrisk aktivering av platinaatomer som fører til en massiv energiavsetning i DNA til svulster. Dette terapeutiske prinsippet har blitt kalt platina fotoaktiveringsterapi (PAT-plat). Den er spesielt egnet for svulster med små til middels volum, lokalisert liten til middels dybde og egnet for en flerstråleballistikk. Også hvis det er en mulighet for å belaste tumorvevet med høye doser av tunge forbindelser for å oppnå den kombinerte behandlingen under gunstige forhold, vil man forvente en større terapeutisk effekt enn konvensjonelle behandlinger. Hjernesvulster representerer en modell med disse funksjonene, takket være nyere teknikker for konveksjonsforbedret levering (CED), som tillater en direkte infusjon av medisiner i svulsten.

Dette arbeidet er ikke konseptuelt spesielt komplekst, selv om det er teknisk sensitivt og veldig originalt siden ESRF og Grenoble universitetssykehus er den eneste institusjonen som har gjort en innsats for å i nært samarbeid utvikle en SR-linje helt viet til biomedisinsk forskning. Det er ingen annen side i verden i denne situasjonen, de fleste av de andre sentrene har enten lavere energi, eller har ikke umiddelbar nærhet til et akademisk medisinsk senter som kan sette opp det nødvendige samarbeidet eller er for nye til å allerede ha nådd dette eksperimentelt nivå. På den annen side er de tekniske og materielle investeringene ganske viktige, og siden informasjonsflyten er veldig fri, ble det ikke ansett som hensiktsmessig på dette tidspunktet å starte slik forskning samtidig på flere steder. ESRF og RSRM-teamet ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") er derfor pionerer på dette feltet og deres arbeid er velkjent over hele verden. Equipex-utlysningen for 2010 gikk med på å finansiere den første bordplate synkrotronprototypen som skal designes og settes sammen i Orsay: ThomX-prosjektet ved LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, teamet vårt er knyttet til denne utviklingen. Teknikken vår kan spre seg utenfor domenet til de store instrumentene [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

For å utføre behandlingen med en tilfredsstillende fordeling av dosen av SR, er det nødvendig å øke stoppekraften til målsvulsten ved bruk av en injeksjon av jodert kontrastmiddel på tidspunktet for bestråling. Denne behandlingen kan brukes på enhver svulst som har godt kontrastopptak ved CTscan og for øvrig som kan behandles med platina. Av disse grunner har den anatomiske plasseringen av intrakranielle humane svulster blitt valgt for studiet av anvendelsen av denne behandlingen med SR monokromatisk 80 keV.

Den eksperimentelle behandlingen vil være en del av standardbehandling for hjernemetastaser under konform strålebehandling eller stereotaktisk. Denne bestrålingen vil utfylle en pan-encefalisk standardbestråling som vil bli gjort senere, og dermed gi ekstra sikkerhet når det gjelder dosimetri.

Hovedmål: Å bevise sikkerhet og aksept av behandling med SR ved mellomlang medisinsk oppfølging av pasientene.

Primært utfall: begrensende uønskede hendelser vil bli bedømt i henhold til internasjonale skalaer som passer til post-bestråling "akutt" toksisitet: strålebehandling og/eller kjemo-strålebehandling NCI-CTC skala; post-bestråling "sen" toksisitet strålebehandling og/eller kjemo-strålebehandling SOMA-LENT-skala. Den akseptable grensen for disse to kriteriene vil være karakter <3; ytelsesstatus (WHO-skala).

Sekundære mål:

Vurder begrensende uønskede hendelser fri overlevelse (EIL) "alvorlig" og "sen", relatert til behandling.; å evaluere den sykdomsfrie overlevelsen til det behandlede stedet; å evaluere den intrakranielle sykdomsfrie overlevelsen (fravær av nye metastaser); å evaluere antitumoreffekten vurdert ved morfologisk objektiv respons (fullstendig respons og delvis respons) på behandling av RECIST.

Målet med denne studien er å demonstrere evnen til å levere pålitelig, sikker og effektiv stråling ved synkrotronstråling under dosimetriske forhold som ligner på teknikkene for avansert strålebehandling med høyenergifotoner. Det vil dermed være en "plattform" for fremtidig eksperimentell test av nye konsepter for kombinert behandling med in situ administrering av vektormolekyler av tunge atomer av CED.

Dette er en studie uten noen kontrollgruppe som vil evaluere hver pasients respons i henhold til RECIST-kriterier og registrere begrensende bivirkninger (EIL), akutte og sene, ved en uavhengig ekstern evaluering. Pasienter vil ha en innledende fase med stråling ved ESRF som følges av en ekstra bestråling ved Universitetssykehuset.

Studien vil bli utført i flere påfølgende trinn, som hver inkluderer antall pasienter som trengs for å nå det foreslåtte målet. Antall pasienter vil være tre for hvert inkrement, med mindre det utvides for et bestemt nivå på grunn av toksisitet. Forutsatt en begivenhetsløs progresjon av hele protokollen beskrevet nedenfor, skal totalt 50 pasienter inkluderes i denne studien i løpet av to til tre år.

Disse trinnene er:

• Verifikasjon av reproduserbarheten av kinetikken til jodholdig kontrast i svulsten.
• Introduksjon av et jodert kontrastmiddel IV med en enkeltdosebestråling med SR.
• Doseeskalering (jod og SR) og fraksjonering.
• Introduksjon av et platina-injeksjonssystem med den ultimate optimaliserte RS-protokollen.
• Optimalisering av platinadosen ved en avansert administrasjonsmåte (CED eller dobbel platinaprotokoll).

Overgangen fra ett trinn til det neste vil være avhengig av gjennomførbarheten til det forrige trinnet, hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger som oppsto ved hvert trinn i protokollen. En ekstern revisjonskomité vil overvåke fremdriften i studien og foreslå passende endringer eller seponering av utprøvingen hvis det er hensiktsmessig.

ESRF og CHU i Grenoble har inngått en samarbeidsavtale siden byggingen av ESRF på 80-tallet for å utvikle medisinsk anvendelse av SR: "RSRM". I 2003 ble det vitenskapelige teamet til CHU og University Joseph Fourier i Grenoble en INSERM-enhet viet til RSRM med eksperimentell medisinsk avbildning og strålebehandling med SR som hovedmål: enhetens forskjellige forskningsakser har blitt organisert for å bidra til disse to domener og for hver en spesifikk avdeling av CHU er knyttet. For den eksperimentelle medisinske bildediagnostikken: nevro-radiologisk og kardiologisk avdeling; for eksperimentell strålebehandling: stråleonkologisk avdeling ved CHU. Den er ryddig assosiert: pasientene vil bli valgt ut, rekruttert, innlagt på sykehus, avbildet og behandlet under ansvar av MD og medisinske fysikere ved denne CHU-avdelingen, og pasientene vil bli transportert for bestråling ved det eksperimentelle bestrålingsrommet ved ESRF i en en del av deres bestrålingsplan. På denne måten er dette første forsøket med SR-anvendelse til kreftbehandling fullstendig innebygd i den vitenskapelige og tekniske utviklingen av SR ved ESRF, som har investert store beløp siden årevis for å modifisere, oppgradere og utstyre sitt biomedisinske anlegg.

Denne pioneraktiviteten følges av en industriell utvikling av kunnskap om hvordan man muliggjør fremtidig bruk av SR dersom det skulle gi betydelige og verdifulle fremskritt. Denne innsatsen har så langt gitt plass til ThomX-prosjektet.