Radiação Síncrotron no Tratamento de Tumores Intracranianos (ESRF)

A radiação síncrotron (SR) é usada para produzir fótons de raios X monocromáticos de altíssima intensidade com energia ajustável na faixa de energias médias (0-150 keV). Assim livre de baixas energias, a penetração ainda é importante e os tipos de interações possíveis são, além do Efeito Compton na água, o efeito fotoelétrico com qualquer átomo muito mais pesado que os da matéria viva representada pelo carbono, oxigênio, hidrogênio , nitrogênio e fósforo. As interações fotoelétricas causam depósitos de energia muito maiores do que o Efeito Compton, mas requerem a presença de átomos estranhos no tecido vivo para ocorrer. Pode ser, por exemplo, iodo, platina ou gadolínio, todos esses átomos são comumente introduzidos no corpo humano na prática médica como meios de contraste em radiologia, ou como quimioterapia antineoplásica.

A utilização do SR para radioterapia, caso se queira aproveitar suas propriedades originais, necessita do uso de um tratamento combinado: radiação mais medicação trazendo os átomos pesados ​​próprios para o efeito fotoelétrico. Tal conceito de terapia combinada é amplamente utilizado em radioterapia por décadas e foi a fonte de muitos avanços no tratamento, alguns são atualmente práticas rotineiras (quimiorradioterapia, terapia fotodinâmica), outros ainda estão em estudo como pesquisa translacional (terapia de captura de nêutrons de boro) . Os fótons SR nesta banda de energia "fotoelétrica" ​​podem causar danos altamente citotóxicos em tumores, especialmente quando tratados com platina (cisplatina ou carboplatina). De fato, eles fornecem uma ativação fotoelétrica de átomos de platina levando a uma deposição massiva de energia no DNA de tumores. Este princípio terapêutico tem sido chamado de terapia de fotoativação de platina (PAT-plat). É particularmente adequado para tumores de pequenos a médios volumes, localizados de pequena a média profundidade e adequado para balística multifeixe. Além disso, se houver a possibilidade de carregar o tecido tumoral com altas doses de compostos pesados ​​para alcançar o tratamento combinado em condições favoráveis, seria de se esperar um efeito terapêutico maior do que os tratamentos convencionais. Os tumores cerebrais representam um modelo com essas características, graças às recentes técnicas de entrega por convecção aprimorada (CED), que permitem a infusão direta de medicamentos no tumor.

Este trabalho não é conceitualmente particularmente complexo, embora tecnicamente sensível e muito original, uma vez que o ESRF e o Grenoble University Hospital são as únicas instituições que se esforçaram até agora para desenvolver em estreita cooperação uma linha de SR inteiramente dedicada à pesquisa biomédica. Não há outro local no mundo nesta situação, a maioria dos outros centros tem energias mais baixas ou não tem nas imediações um centro médico acadêmico que possa estabelecer a colaboração necessária ou é muito novo para já ter alcançado isso nível experimental. Por outro lado, os investimentos técnicos e materiais são bastante importantes e como o fluxo de informações é muito livre, não se considerou adequado neste momento iniciar essa pesquisa simultaneamente em vários locais. O ESRF e a equipe RSRM ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") são, portanto, pioneiros neste campo e seu trabalho é bem conhecido em todo o mundo. O concurso Equipex 2010 concordou em financiar o primeiro protótipo síncrotron de mesa a ser projetado e montado em Orsay: projeto ThomX no LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, nossa equipe está associada a este desenvolvimento. Nossa técnica pode se espalhar para fora do domínio dos grandes instrumentos [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/].

Para realizar o tratamento com distribuição satisfatória da dose de SR, é necessário aumentar o poder de parada do tumor alvo por meio de injeção de meio de contraste iodado no momento da irradiação. Este tratamento pode ser aplicado a qualquer tumor com boa captação de contraste na tomografia computadorizada e incidentalmente que possa ser tratado com platina. Por estas razões, a localização anatômica dos tumores intracranianos humanos foi escolhida para o estudo da aplicação deste tratamento com SR monocromático 80 keV.

O tratamento experimental fará parte do tratamento padrão para metástases cerebrais sob radioterapia conformada ou estereotáxica. Esta irradiação complementará uma irradiação padrão pan-encefálica que será feita posteriormente, proporcionando segurança adicional em termos de dosimetria.

Objetivo principal: Comprovar a segurança e aceitabilidade do tratamento com o RS por meio de acompanhamento médico de médio prazo dos pacientes.

Desfecho primário: os eventos adversos limitantes serão julgados de acordo com escalas internacionais adequadas à toxicidade "aguda" pós-irradiação: radioterapia e/ou quimiorradioterapia escala NCI-CTC; radioterapia de toxicidade "tardia" pós-irradiação e/ou quimiorradioterapia escala SOMA-LENT. O limite aceitável para esses dois critérios será nota <3; status de desempenho (escala da OMS).

Objetivos secundários:

Avaliar a sobrevida livre de eventos adversos limitantes (EIL) "severos" e "tardios", relacionados ao tratamento; avaliar a sobrevida livre de doença do local tratado; avaliar a sobrevida livre de doença intracraniana (ausência de novas metástases); avaliar a eficácia antitumoral avaliada pela resposta objetiva morfológica (resposta completa e resposta parcial) ao tratamento por RECIST.

O objetivo deste estudo é demonstrar a capacidade de fornecer radiação confiável, segura e eficiente por radiação síncrotron em condições de dosimetria semelhantes às técnicas de radioterapia avançada com fótons de alta energia. Será assim uma “plataforma” para futuro teste experimental de novos conceitos de tratamento combinado com administração in situ de vetores de moléculas de átomos pesados ​​por CED.

Este é um estudo sem nenhum grupo de controle que avaliará a resposta de cada paciente de acordo com os critérios RECIST e registrará eventos adversos limitantes (EIL), agudos e tardios, por uma avaliação externa independente. Os pacientes terão uma fase inicial de irradiação na ESRF seguida de uma irradiação adicional no Hospital Universitário.

O estudo será realizado em várias etapas sucessivas, cada uma incluindo o número de pacientes necessários para atingir o objetivo proposto. O número de pacientes será três para cada incremento, a menos que seja estendido para um determinado nível devido à toxicidade. Assumindo uma progressão sem intercorrências de todo o protocolo descrito abaixo, um total de 50 pacientes devem ser incluídos neste estudo em dois a três anos.

Estas etapas são:

• Verificação da reprodutibilidade da cinética do contraste iodado no tumor.
• Introdução de meio de contraste iodado IV com irradiação em dose única por SR.
• Escalonamento de dose (iodo e SR) e fracionamento.
• Introdução de um sistema de injeção de platina com o melhor protocolo RS otimizado.
• Otimizando a dose de platina por um método avançado de administração (CED ou protocolo de dupla platina).

A transição de uma etapa para a seguinte dependerá da viabilidade da etapa anterior, da frequência e gravidade dos efeitos colaterais ocorridos em cada etapa do protocolo. Um Comitê de Revisão Externa monitorará o progresso do estudo e proporá mudanças apropriadas ou descontinuação do estudo, se apropriado.

O ESRF e o CHU de Grenoble estabeleceram um acordo de cooperação desde a construção do ESRF nos anos 80 para desenvolver a aplicação médica do SR: "RSRM". Em 2003, a equipa científica do CHU e da Universidade Joseph Fourier de Grenoble tornou-se uma unidade INSERM dedicada a RSRM tendo como principal objetivo a imagiologia médica experimental e a radioterapia com SR: os diferentes eixos de investigação da Unidade foram organizados para contribuir para estes dois domínios e a cada um foi associado um departamento específico do CHU. Para a imagiologia médica experimental: os departamentos de neurorradiologia e cardiologia; para radioterapia experimental: o serviço de oncologia de radiação do CHU. Esta está convenientemente associada: os doentes serão seleccionados, recrutados, internados, imagiológicos e tratados sob a responsabilidade do MD e dos físicos médicos deste serviço de CHU e os doentes serão transportados para irradiação na sala de irradiação experimental da ESRF para um parte de seu plano de irradiação. Desta forma, esta primeira tentativa de aplicação da RS no tratamento do cancro está completamente inserida no desenvolvimento científico e técnico da RS na ESRF, que tem investido grandes somas de dinheiro ao longo dos anos para modificar, atualizar e equipar as suas instalações biomédicas.

Esta atividade pioneira é acompanhada por um desenvolvimento industrial de know-how para possibilitar o uso futuro de RS se isso der origem a progressos significativos e valiosos. Esse esforço, até agora, deu lugar ao projeto ThomX.