Synchrotronstrahlung zur Behandlung von intrakraniellen Tumoren (ESRF)

Mit Synchrotronstrahlung (SR) werden monochromatische Röntgenphotonen sehr hoher Intensität mit durchstimmbarer Energie im Bereich mittlerer Energien (0-150 keV) erzeugt. So befreit von niedrigen Energien, ist das Eindringen immer noch wichtig und die Arten möglicher Wechselwirkungen sind neben dem Compton-Effekt im Wasser der photoelektrische Effekt mit jedem Atom, das viel schwerer ist als das der lebenden Materie, dargestellt durch Kohlenstoff, Sauerstoff, Wasserstoff , Stickstoff und Phosphor. Photoelektrische Wechselwirkungen verursachen Energieablagerungen, die viel größer sind als der Compton-Effekt, aber sie erfordern das Vorhandensein von Fremdatomen in lebendem Gewebe, um auftreten zu können. Es kann sich beispielsweise um Jod, Platin oder Gadolinium handeln, all diese Atome werden üblicherweise in der medizinischen Praxis als Kontrastmittel in der Radiologie oder als antineoplastische Chemotherapie in den menschlichen Körper eingeführt.

Die Verwendung von SR für die Strahlentherapie erfordert, wenn Sie seine ursprünglichen Eigenschaften nutzen möchten, die Verwendung einer kombinierten Behandlung: Bestrahlung plus Medikamente, die die für den photoelektrischen Effekt geeigneten schweren Atome bringen. Ein solches Konzept der kombinierten Therapie ist in der Strahlentherapie seit Jahrzehnten weit verbreitet und war die Quelle vieler Fortschritte in der Behandlung, einige sind derzeit Routineverfahren (Chemo-Radiotherapie, photodynamische Therapie), andere werden noch als translationale Forschung untersucht (Bor-Neutroneneinfangtherapie). . Die SR-Photonen in diesem „photoelektrischen“ Energieband können hochgradig zytotoxische Schäden in Tumoren verursachen, insbesondere wenn sie mit Platin (Cisplatin oder Carboplatin) behandelt werden. Tatsächlich sorgen sie für eine photoelektrische Aktivierung von Platinatomen, die zu einer massiven Energiedeposition in der DNA von Tumoren führt. Dieses therapeutische Prinzip wird Platin-Photoaktivierungstherapie (PAT-plat) genannt. Es ist besonders geeignet für Tumore kleiner bis mittlerer Volumina, lokalisiert kleiner bis mittlerer Tiefe und geeignet für eine Mehrstrahlballistik. Auch wenn die Möglichkeit besteht, das Tumorgewebe mit hohen Dosen schwerer Verbindungen zu beladen, um die kombinierte Behandlung unter günstigen Bedingungen zu erreichen, würde man eine größere therapeutische Wirkung als herkömmliche Behandlungen erwarten. Gehirntumore stellen ein Modell mit diesen Merkmalen dar, dank neuer Techniken der konvektionsgestützten Verabreichung (CED), die eine direkte Infusion von Medikamenten in den Tumor ermöglichen.

Diese Arbeit ist konzeptionell nicht besonders komplex, aber technisch sensibel und sehr originell, da die ESRF und das Universitätsklinikum Grenoble die einzige Institution sind, die sich bisher bemüht hat, in enger Zusammenarbeit eine SR-Linie zu entwickeln, die sich ausschließlich der biomedizinischen Forschung widmet. Es gibt keinen anderen Standort auf der Welt in dieser Situation, die meisten anderen Zentren haben entweder niedrigere Energien oder haben nicht die unmittelbare Nähe eines akademischen medizinischen Zentrums, das die erforderliche Zusammenarbeit aufbauen kann, oder sind zu neu, um dies bereits erreicht zu haben experimentelle Ebene. Andererseits sind die technischen und materiellen Investitionen ziemlich wichtig, und da der Informationsfluss sehr frei ist, wurde es zu diesem Zeitpunkt nicht als angemessen angesehen, solche Forschungen gleichzeitig an mehreren Standorten zu starten. Die ESRF und das RSRM-Team („Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale“) sind daher Pioniere auf diesem Gebiet und ihre Arbeit ist weltweit bekannt. Die Equipex-Ausschreibung von 2010 stimmte der Finanzierung des ersten in Orsay zu entwerfenden und montierten Tisch-Synchrotron-Prototyps zu: ThomX-Projekt am LAL, Laboratoire de l'accélérateur linéaire, unser Team ist an dieser Entwicklung beteiligt. Unsere Technik könnte sich außerhalb der Domäne der großen Instrumente verbreiten [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/].

Um die Behandlung mit einer zufriedenstellenden Verteilung der SR-Dosis durchzuführen, ist es notwendig, die Stoppkraft des Zieltumors durch die Verwendung einer Injektion eines jodhaltigen Kontrastmittels zum Zeitpunkt der Bestrahlung zu erhöhen. Diese Behandlung kann bei jedem Tumor angewendet werden, der im CT-Scan eine gute Kontrastaufnahme aufweist und übrigens mit Platin behandelt werden kann. Aus diesen Gründen wurde die anatomische Lokalisation von intrakraniellen menschlichen Tumoren für die Untersuchung der Anwendung dieser Behandlung mit monochromatischem SR mit 80 keV ausgewählt.

Die experimentelle Behandlung wird Teil der Standardbehandlung von Hirnmetastasen unter konformaler Strahlentherapie oder stereotaktisch sein. Diese Bestrahlung ergänzt eine später durchzuführende panenzephalische Standardbestrahlung und bietet somit zusätzliche dosimetrische Sicherheit.

Hauptziel: Nachweis der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit dem SR durch mittelfristige medizinische Nachsorge der Patienten.

Primäres Ergebnis: Limitierende unerwünschte Ereignisse werden gemäß internationalen Skalen beurteilt, die für die „akute“ Toxizität nach der Bestrahlung geeignet sind: Strahlentherapie und/oder Chemo-Radiotherapie NCI-CTC-Skala; Nachbestrahlung „späte“ Toxizität Strahlentherapie und/oder Chemo-Strahlentherapie SOMA-LENT-Skala. Die akzeptable Grenze für diese beiden Kriterien ist die Note <3; Leistungsstatus (WHO-Skala).

Sekundäre Ziele:

Bewertung des limitierenden freien Überlebens (EIL) von unerwünschten Ereignissen „schwer“ und „spät“, bezogen auf die Behandlung; um das krankheitsfreie Überleben der behandelten Stelle zu bewerten; zur Bewertung des intrakraniellen krankheitsfreien Überlebens (Fehlen neuer Metastasen); zur Bewertung der Antitumor-Wirksamkeit, bewertet anhand des morphologischen objektiven Ansprechens (vollständiges Ansprechen und partielles Ansprechen) auf die Behandlung durch RECIST.

Ziel dieser Studie ist es, die Fähigkeit zu demonstrieren, eine zuverlässige, sichere und effiziente Bestrahlung durch Synchrotronstrahlung unter Dosimetriebedingungen zu liefern, die den Techniken der fortschrittlichen Strahlentherapie mit hochenergetischen Photonen ähneln. Es wird somit eine "Plattform" für den zukünftigen experimentellen Test neuer Konzepte der kombinierten Behandlung mit in situ-Verabreichung von Vektormolekülen schwerer Atome durch CED sein.

Dies ist eine Studie ohne Kontrollgruppe, die das Ansprechen jedes Patienten gemäß den RECIST-Kriterien bewertet und limitierende unerwünschte Ereignisse (EIL), akut und spät, durch eine unabhängige externe Bewertung aufzeichnet. Die Patienten erhalten eine erste Bestrahlungsphase an der ESRF, gefolgt von einer zusätzlichen Bestrahlung im Universitätsklinikum.

Die Studie wird in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten durchgeführt, die jeweils die Anzahl der Patienten umfassen, die erforderlich ist, um das vorgeschlagene Ziel zu erreichen. Die Anzahl der Patienten beträgt drei für jede Stufe, es sei denn, sie wird aufgrund von Toxizität für eine bestimmte Stufe erweitert. Unter der Annahme eines komplikationslosen Verlaufs des gesamten unten beschriebenen Protokolls sollen in zwei bis drei Jahren insgesamt 50 Patienten in diese Studie eingeschlossen werden.

Diese Schritte sind:

• Überprüfung der Reproduzierbarkeit der Kinetik von jodhaltigem Kontrastmittel im Tumor.
• Einführung eines jodhaltigen Kontrastmittels IV mit einer Einzeldosis-Bestrahlung durch SR.
• Dosiseskalation (Jod und SR) und Fraktionierung.
• Einführung eines Platin-Injektionssystems mit dem ultimativ optimierten RS-Protokoll.
• Optimierung der Platindosis durch eine fortschrittliche Verabreichungsmethode (CED oder Doppelplatinprotokoll).

Der Übergang von einem Schritt zum nächsten hängt von der Durchführbarkeit des vorherigen Schritts, der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen ab, die bei jedem Schritt des Protokolls aufgetreten sind. Ein externes Prüfungskomitee überwacht den Fortschritt der Studie und schlägt gegebenenfalls entsprechende Änderungen oder den Abbruch der Studie vor.

Die ESRF und die CHU von Grenoble haben seit dem Aufbau der ESRF in den 80er Jahren eine Kooperationsvereinbarung abgeschlossen, um die medizinische Anwendung von SR zu entwickeln: "RSRM". Im Jahr 2003 wurde das wissenschaftliche Team der CHU und der Universität Joseph Fourier von Grenoble zu einer INSERM-Einheit, die sich der RSRM mit experimenteller medizinischer Bildgebung und Strahlentherapie mit SR als Hauptziel widmet: Die verschiedenen Forschungsachsen der Einheit wurden organisiert, um dazu beizutragen zwei Domänen, denen jeweils ein bestimmtes Departement der CHU zugeordnet ist. Für die experimentelle medizinische Bildgebung: die Abteilungen Neuroradiologie und Kardiologie; für experimentelle Strahlentherapie: die Abteilung Radioonkologie der CHU. Dieser ist ordentlich verbunden: Die Patienten werden unter der Verantwortung des MD und der Medizinphysiker dieser CHU-Abteilung ausgewählt, rekrutiert, ins Krankenhaus eingeliefert, bildgebend behandelt und behandelt, und die Patienten werden zur Bestrahlung in den experimentellen Bestrahlungsraum der ESRF transportiert für a Teil ihres Bestrahlungsplans. Auf diese Weise ist dieser erste Versuch der Anwendung von SR zur Krebsbehandlung vollständig in die wissenschaftliche und technische Entwicklung von SR bei der ESRF eingebettet, die seit Jahren große Geldsummen investiert hat, um ihre biomedizinische Einrichtung zu modifizieren, aufzurüsten und auszustatten.

Dieser Pioniertätigkeit folgt eine industrielle Weiterentwicklung des Know-hows, um den zukünftigen Einsatz von SR zu ermöglichen, falls es zu signifikanten und wertvollen Fortschritten kommen sollte. Diese Bemühungen sind bisher dem ThomX-Projekt gewichen.