Rayonnement synchrotron pour le traitement des tumeurs intracrâniennes (ESRF)

Le rayonnement synchrotron (SR) est utilisé pour produire des photons X monochromatiques de très haute intensité avec une énergie accordable dans la gamme des énergies moyennes (0-150 keV). Ainsi libérée des basses énergies, la pénétration reste importante et les types d'interactions possibles sont, outre l'Effet Compton dans l'eau, l'effet photoélectrique avec tout atome beaucoup plus lourd que ceux de la matière vivante représentée par le carbone, l'oxygène, l'hydrogène , azote et phosphore. Les interactions photoélectriques provoquent des dépôts d'énergie beaucoup plus importants que l'effet Compton, mais elles nécessitent la présence d'atomes étrangers dans les tissus vivants pour se produire. Il peut s'agir par exemple de l'iode, du platine ou du gadolinium, tous ces atomes sont couramment introduits dans le corps humain en pratique médicale comme produit de contraste en radiologie, ou comme chimiothérapie anti-néoplasique.

L'utilisation du SR en radiothérapie, si l'on veut profiter de ses propriétés originales, nécessite l'utilisation d'un traitement combiné : rayonnement plus médicament apportant les atomes lourds aptes à l'effet photoélectrique. Un tel concept de thérapie combinée est largement utilisé en radiothérapie depuis des décennies et a été à l'origine de nombreuses avancées thérapeutiques, certaines sont actuellement des pratiques de routine (chimio-radiothérapie, thérapie photodynamique) d'autres sont encore à l'étude sous forme de recherche translationnelle (bore neutron capture therapy) . Les photons SR dans ces bandes d'énergie "photoélectriques" peuvent causer des dommages hautement cytotoxiques dans les tumeurs, en particulier lorsqu'ils sont traités avec du platine (cisplatine ou carboplatine). En effet, ils assurent une activation photoélectrique des atomes de platine conduisant à un dépôt massif d'énergie dans l'ADN des tumeurs. Ce principe thérapeutique a été appelé thérapie de photoactivation au platine (PAT-plat). Elle est particulièrement adaptée aux tumeurs de petits à moyens volumes, localisées de petite à moyenne profondeur et adaptée à une balistique multifaisceaux. Aussi s'il existe une possibilité de charger le tissu tumoral avec de fortes doses de composés lourds pour réaliser le traitement combiné dans des conditions favorables, on s'attendrait à un effet thérapeutique plus important que les traitements conventionnels. Les tumeurs cérébrales représentent un modèle présentant ces caractéristiques, grâce aux techniques récentes de délivrance améliorée par convection (CED), qui permettent une perfusion directe de médicament dans la tumeur.

Ce travail n'est pas particulièrement complexe conceptuellement bien que techniquement sensible et très original puisque l'ESRF et le CHU de Grenoble sont la seule institution qui s'est efforcée à ce jour de développer en étroite collaboration une filière SR entièrement dédiée à la recherche biomédicale. Il n'y a pas d'autre site au monde dans cette situation, la plupart des autres centres ont soit des énergies plus faibles, soit n'ont pas à proximité immédiate d'un centre médical universitaire pouvant mettre en place la collaboration nécessaire ou sont trop récents pour avoir déjà atteint ce niveau niveau expérimental. D'autre part, les investissements techniques et matériels sont assez importants et la circulation de l'information étant très libre, il n'a pas été jugé opportun à l'heure actuelle de lancer de telles recherches simultanément sur plusieurs sites. L'ESRF et l'équipe RSRM ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") sont donc des pionniers dans ce domaine et leurs travaux sont mondialement connus. L'appel d'offre Equipex 2010 a retenu le financement du premier prototype de synchrotron de table conçu et assemblé à Orsay : projet ThomX au LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, notre équipe est associée à ce développement. Notre technique pourrait s'étendre en dehors du domaine des grands instruments [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

Pour réaliser le traitement avec une répartition satisfaisante de la dose de SR, il est nécessaire d'augmenter le pouvoir d'arrêt de la tumeur cible par l'utilisation d'une injection de produit de contraste iodé au moment de l'irradiation. Ce traitement peut s'appliquer à toute tumeur ayant une bonne prise de contraste au scanner et accessoirement pouvant être traitée au platine. Pour ces raisons, la localisation anatomique des tumeurs intracrâniennes humaines a été choisie pour l'étude de l'application de ce traitement avec SR monochromatique 80 keV.

Le traitement expérimental fera partie du traitement standard des métastases cérébrales sous radiothérapie conformationnelle ou stéréotaxique. Cette irradiation viendra compléter une irradiation standard pan-encéphalique qui sera réalisée ultérieurement, apportant ainsi une sécurité supplémentaire en termes de dosimétrie.

Objectif principal : Prouver l'innocuité et l'acceptabilité du traitement par le SR par un suivi médical à moyen terme des patients.

Critère de jugement principal : les événements indésirables limitants seront jugés selon des échelles internationales adaptées à la toxicité « aiguë » post-irradiation : radiothérapie et/ou chimio-radiothérapie échelle NCI-CTC ; toxicité post-irradiation « tardive » radiothérapie et/ou chimio-radiothérapie échelle SOMA-LENT. La limite acceptable pour ces deux critères sera le grade <3 ; statut de performance (échelle OMS).

Objectifs secondaires :

Évaluer la survie sans événements indésirables (EIL) limitants "sévères" et "tardifs", liés au traitement. ; évaluer la survie sans maladie du site traité ; évaluer la survie sans maladie intracrânienne (absence de nouvelles métastases) ; évaluer l'efficacité antitumorale appréciée par la réponse objective morphologique (réponse complète et réponse partielle) au traitement par RECIST.

L'objectif de cette étude est de démontrer la capacité à délivrer un rayonnement fiable, sécurisé et efficace par rayonnement synchrotron dans des conditions de dosimétrie similaires aux techniques de radiothérapie avancée avec des photons de haute énergie. Il sera ainsi une "plateforme" pour de futurs tests expérimentaux de nouveaux concepts de traitement combiné avec administration in situ de molécules vectrices d'atomes lourds par CED.

Il s'agit d'une étude sans groupe témoin qui évaluera la réponse de chaque patient selon les critères RECIST et enregistrera les événements indésirables limitants (EIL), aigus et tardifs, par une évaluation externe indépendante. Les patients bénéficieront d'une première phase d'irradiation à l'ESRF suivie d'une irradiation complémentaire au CHU.

L'étude se déroulera en plusieurs étapes successives incluant chacune le nombre de patients nécessaires pour atteindre l'objectif proposé. Le nombre de patients sera de trois pour chaque incrément, à moins qu'il ne soit prolongé pour un niveau particulier en raison de la toxicité. En supposant une progression sans incident de l'ensemble du protocole décrit ci-dessous, un total de 50 patients doivent être inclus dans cette étude dans deux à trois ans.

Ces étapes sont :

• Vérification de la reproductibilité de la cinétique du contraste iodé dans la tumeur.
• Introduction d'un produit de contraste iodé IV avec une irradiation monodose par SR.
• Augmentation de dose (iode et SR) et fractionnement.
• Introduction d'un système d'injection de platine avec le protocole RS optimisé ultime.
• Optimisation de la dose de platine par un mode d'administration avancé (protocole CED ou double platine).

Le passage d'une étape à la suivante dépendra de la faisabilité de l'étape précédente, de la fréquence et de la gravité des effets secondaires survenus à chaque étape du protocole. Un comité d'examen externe surveillera les progrès de l'étude et proposera les modifications appropriées ou l'arrêt de l'essai, le cas échéant.

L'ESRF et le CHU de Grenoble ont conclu un accord de coopération depuis la création de l'ESRF dans les années 80 pour développer l'application médicale de la SR : « RSRM ». En 2003 l'équipe scientifique du CHU et de l'Université Joseph Fourier de Grenoble devient une unité INSERM dédiée à la RSRM avec pour objectif principal l'imagerie médicale expérimentale et la radiothérapie avec SR : les différents axes de recherche de l'Unité se sont organisés pour contribuer à ces deux domaines et pour chacun un service spécifique du CHU a été associé. Pour l'imagerie médicale expérimentale : les services de neuro-radiologie et de cardiologie ; pour la radiothérapie expérimentale : le service de radio-oncologie du CHU. Celle-ci est soigneusement associée : les patients seront sélectionnés, recrutés, hospitalisés, imagés et traités sous la responsabilité du DM et des physiciens médicaux de ce service du CHU et les patients seront transportés pour irradiation à la salle d'irradiation expérimentale de l'ESRF pour une durée partie de leur plan d'irradiation. De cette façon, cette première tentative d'application de la SR au traitement du cancer est complètement intégrée dans le développement scientifique et technique de la SR à l'ESRF qui a investi des sommes importantes depuis des années pour modifier, moderniser et équiper son installation biomédicale.

Cette activité pionnière est suivie d'un développement industriel du savoir-faire pour rendre possible l'utilisation future de la SR si elle devait engendrer des progrès significatifs et précieux. Cet effort, jusqu'à présent, a cédé la place au projet ThomX.