Синхротронное излучение в лечении внутричерепных опухолей (ESRF)

Синхротронное излучение (СИ) используется для получения монохроматических рентгеновских фотонов очень высокой интенсивности с перестраиваемой энергией в диапазоне средних энергий (0-150 кэВ). Таким образом, освобожденное от низких энергий проникновение по-прежнему важно, и типы возможных взаимодействий, помимо эффекта Комптона в воде, фотоэлектрический эффект с любым атомом, намного более тяжелым, чем атомы живой материи, представленной углеродом, кислородом, водородом. , азот и фосфор. Фотоэлектрические взаимодействия вызывают выделение энергии намного больше, чем эффект Комптона, но для их возникновения требуется присутствие чужеродных атомов в живой ткани. Это может быть, например, йод, платина или гадолиний, все эти атомы обычно вводятся в организм человека в медицинской практике в качестве контрастных веществ в радиологии или в качестве противоопухолевой химиотерапии.

Использование СИ для лучевой терапии, если вы хотите воспользоваться его изначальными свойствами, требует использования комбинированного лечения: облучение плюс медикаментозное приведение тяжелых атомов, пригодных для фотоэлектрического эффекта. Такая концепция комбинированной терапии широко используется в лучевой терапии на протяжении десятилетий и стала источником многих достижений в лечении, некоторые из них в настоящее время являются рутинными методами (химио-лучевая терапия, фотодинамическая терапия), другие все еще изучаются в качестве поступательных исследований (бор-нейтронозахватная терапия). . Фотоны СИ в этих «фотоэлектрических» энергетических диапазонах могут вызывать сильные цитотоксические повреждения в опухолях, особенно при лечении платиной (цисплатином или карбоплатином). Действительно, они обеспечивают фотоэлектрическую активацию атомов платины, приводящую к массивному выделению энергии в ДНК опухолей. Этот терапевтический принцип получил название фотоактивационной терапии платиной (PAT-plat). Он особенно подходит для опухолей малых и средних объемов, локализованных на малой и средней глубине и подходит для многолучевой баллистики. Также при возможности нагрузки опухолевой ткани высокими дозами тяжелых соединений для достижения комбинированного лечения в благоприятных условиях можно было бы ожидать большего терапевтического эффекта, чем при обычном лечении. Опухоли головного мозга представляют собой модель с такими характеристиками благодаря недавним методам доставки с усилением конвекции (CED), которые позволяют напрямую вводить лекарство в опухоль.

Эта работа не является особенно сложной концептуально, хотя технически чувствительна и очень оригинальна, поскольку ESRF и университетская больница Гренобля являются единственным учреждением, которое на сегодняшний день приложило усилия для разработки в тесном сотрудничестве направления SR, полностью посвященного биомедицинским исследованиям. В такой ситуации нет другого места в мире, большинство других центров либо имеют более низкую энергию, либо не имеют непосредственной близости от академического медицинского центра, который может наладить необходимое сотрудничество, или слишком новы, чтобы уже достичь этого. экспериментальный уровень. С другой стороны, технические и материальные вложения весьма важны, а поскольку поток информации очень свободный, в настоящее время было сочтено нецелесообразным начинать такие исследования одновременно в нескольких местах. Таким образом, ESRF и команда RSRM ("Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale") являются пионерами в этой области, и их работа хорошо известна во всем мире. В 2010 году компания Equipex объявила о проведении тендера на финансирование первого прототипа настольного синхротрона, который будет спроектирован и собран в Орсе: проект ThomX в LAL, Laboratoire de l'accelérateur lineaire, наша команда участвует в этой разработке. Наша техника может распространиться за пределы великих инструментов [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

Для проведения лечения с удовлетворительным распределением дозы СР необходимо повысить останавливающую способность опухоли-мишени за счет введения инъекции йодсодержащего контрастного вещества в момент облучения. Это лечение может быть применено к любой опухоли, имеющей хорошее поглощение контраста при КТ и, кстати, которая может быть обработана платиной. По этим причинам анатомическая локализация внутричерепных опухолей человека была выбрана для изучения применения этого лечения монохроматическим СИ 80 кэВ.

Экспериментальное лечение будет частью стандартного лечения метастазов в головной мозг при конформной лучевой терапии или стереотаксической терапии. Это облучение дополнит панэнцефальное стандартное облучение, которое будет проведено позднее, что обеспечит дополнительную безопасность с точки зрения дозиметрии.

Основная цель: Доказать безопасность и переносимость лечения СР при среднесрочном диспансерном наблюдении за больными.

Первичный исход: ограничение нежелательных явлений будет оцениваться по международным шкалам, соответствующим постлучевой «острой» токсичности: лучевая терапия и/или химиолучевая терапия по шкале NCI-CTC; постлучевая «поздняя» токсичность лучевая терапия и/или химиолучевая терапия по шкале SOMA-LENT. Приемлемым пределом для этих двух критериев будет оценка <3; состояние работоспособности (по шкале ВОЗ).

Второстепенные цели:

Оценить ограничение выживаемости без нежелательных явлений (EIL) «тяжелой» и «поздней», связанной с лечением.; оценить безрецидивную выживаемость обработанного участка; оценить внутричерепную безрецидивную выживаемость (отсутствие новых метастазов); оценить противоопухолевую эффективность, оцениваемую по морфологическому объективному ответу (полный ответ и частичный ответ) на лечение по RECIST.

Целью данного исследования является демонстрация способности доставлять надежное, безопасное и эффективное излучение с помощью синхротронного излучения в условиях дозиметрии, аналогичных методам передовой лучевой терапии с использованием фотонов высокой энергии. Таким образом, он станет «платформой» для будущей экспериментальной проверки новых концепций комбинированного лечения с введением in situ молекул-переносчиков тяжелых атомов методом КЭД.

Это исследование без какой-либо контрольной группы, которое будет оценивать ответ каждого пациента в соответствии с критериями RECIST и регистрировать ограничивающие нежелательные явления (EIL), острые и поздние, с помощью независимой внешней оценки. Пациенты будут иметь начальную фазу облучения в ESRF, за которой последует дополнительное облучение в университетской больнице.

Исследование будет проводиться в несколько последовательных этапов, каждый из которых включает количество пациентов, необходимое для достижения поставленной цели. Количество пациентов будет равно трем для каждого приращения, если только оно не будет увеличено до определенного уровня из-за токсичности. При условии беспрепятственного прохождения всего протокола, описанного ниже, всего через два-три года в это исследование должны быть включены 50 пациентов.

Эти шаги:

• Проверка воспроизводимости кинетики йодсодержащего контраста в опухоли.
• Введение йодсодержащего контрастного вещества в/в с однократным облучением СР.
• Повышение дозы (йод и SR) и фракционирование.
• Внедрение системы введения платины с максимально оптимизированным протоколом RS.
• Оптимизация дозы платины с помощью усовершенствованного метода введения (CED или двойной платиновый протокол).

Переход от одного шага к другому будет зависеть от осуществимости предыдущего шага, частоты и серьезности побочных эффектов, возникающих на каждом шаге протокола. Комитет по внешнему обзору будет следить за ходом исследования и предлагать соответствующие изменения или прекращение исследования, если это уместно.

ESRF и CHU Гренобля заключили соглашение о сотрудничестве с момента создания ESRF в 80-х годах для разработки медицинского применения SR: «RSRM». В 2003 году научная группа CHU и Университета Жозефа Фурье из Гренобля стала подразделением INSERM, посвященным RSRM, основной целью которого является экспериментальная медицинская визуализация и лучевая терапия с SR: различные исследовательские направления подразделения были организованы, чтобы внести свой вклад в эти цели. два домена и для каждого был привязан определенный отдел CHU. Для экспериментальной медицинской визуализации: отделения нейрорадиологии и кардиологии; для экспериментальной лучевой терапии: отделение радиационной онкологии ЧГУ. Это аккуратно связано: пациенты будут отобраны, набраны, госпитализированы, визуализированы и пролечены под ответственностью доктора медицины и медицинских физиков этого отделения CHU, и пациенты будут транспортированы для облучения в комнату экспериментального облучения в ESRF в течение часть их плана облучения. Таким образом, эта первая попытка применения СР для лечения рака полностью встроена в научно-техническую разработку СР в ESRF, которая на протяжении многих лет инвестировала большие средства в модификацию, модернизацию и оснащение своего биомедицинского учреждения.

За этой новаторской деятельностью следует промышленная разработка ноу-хау, чтобы сделать возможным использование SR в будущем, если это приведет к значительному и ценному прогрессу. Пока эти усилия уступили место проекту ThomX.