Promieniowanie synchrotronowe w leczeniu guzów wewnątrzczaszkowych (ESRF)

Promieniowanie synchrotronowe (SR) służy do wytwarzania monochromatycznych fotonów rentgenowskich o bardzo dużym natężeniu i przestrajalnej energii w zakresie średnich energii (0-150 keV). W ten sposób uwolniona od niskich energii penetracja jest nadal ważna, a rodzaje możliwych interakcji to, oprócz efektu Comptona w wodzie, efekt fotoelektryczny z dowolnym atomem znacznie cięższym niż atom żywej materii reprezentowany przez węgiel, tlen, wodór , azot i fosfor. Oddziaływania fotoelektryczne powodują gromadzenie się energii znacznie większe niż efekt Comptona, ale wymagają one obecności obcych atomów w żywej tkance. Może to być np. jod, platyna czy gadolin, wszystkie te atomy są powszechnie wprowadzane do organizmu człowieka w praktyce medycznej jako środki kontrastowe w radiologii lub jako chemioterapia przeciwnowotworowa.

Wykorzystanie SR do radioterapii, jeśli chce się wykorzystać jego pierwotne właściwości, wymaga zastosowania leczenia skojarzonego: napromienianie plus leki wprowadzające ciężkie atomy nadające się do efektu fotoelektrycznego. Taka koncepcja terapii skojarzonej jest szeroko stosowana w radioterapii od dziesięcioleci i była źródłem wielu postępów w leczeniu, niektóre są obecnie praktykami rutynowymi (chemoradioterapia, terapia fotodynamiczna), inne są nadal badane jako badania translacyjne (terapia wychwytem neutronów borowych) . Fotony SR w tym „fotoelektrycznym” paśmie energii mogą powodować wysoce cytotoksyczne uszkodzenia w nowotworach, zwłaszcza gdy są leczone platyną (cisplatyną lub karboplatyną). Rzeczywiście, zapewniają one fotoelektryczną aktywację atomów platyny, prowadząc do ogromnego osadzania się energii w DNA guzów. Ta zasada terapeutyczna została nazwana terapią fotoaktywacyjną platyny (PAT-plat). Jest szczególnie odpowiedni dla guzów o małej i średniej objętości, zlokalizowanych na małą lub średnią głębokość i nadaje się do balistyki wielowiązkowej. Również jeśli istnieje możliwość obciążenia tkanki guza dużymi dawkami ciężkich związków, aby uzyskać leczenie skojarzone w sprzyjających warunkach, można by oczekiwać większego efektu terapeutycznego niż w przypadku leczenia konwencjonalnego. Guzy mózgu reprezentują model o takich cechach, dzięki najnowszym technikom wspomaganego konwekcyjnie dostarczania (CED), które umożliwiają bezpośrednią infuzję leku do guza.

Ta praca nie jest koncepcyjnie szczególnie skomplikowana, ale technicznie wrażliwa i bardzo oryginalna, ponieważ ESRF i Szpital Uniwersytecki w Grenoble są jedynymi instytucjami, które do tej pory podjęły wysiłek, aby w ścisłej współpracy opracować linię SR całkowicie poświęconą badaniom biomedycznym. Nie ma innego miejsca na świecie w takiej sytuacji, większość innych ośrodków ma albo niższe energie, albo nie ma bezpośredniego sąsiedztwa akademickiego centrum medycznego, które może nawiązać potrzebną współpracę lub jest zbyt nowa, by osiągnąć ten poziom poziom eksperymentalny. Z drugiej strony inwestycje techniczne i materiałowe są dość istotne, a ponieważ przepływ informacji jest bardzo swobodny, nie uznano wówczas za właściwe rozpoczynanie takich badań jednocześnie w kilku ośrodkach. Zespół ESRF i RSRM („Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale”) są zatem pionierami w tej dziedzinie, a ich praca jest dobrze znana na całym świecie. W przetargu Equipex z 2010 r. uzgodniono finansowanie pierwszego prototypu synchrotronu stołowego, który ma zostać zaprojektowany i zmontowany w firmie Orsay: projekt ThomX w LAL, laboratoire de l'accélérateur linéaire, nasz zespół jest zaangażowany w ten rozwój. Nasza technika może rozprzestrzenić się poza domenę wielkich instrumentów [http://sera.lal.in2p3.fr/thomx/]..

Aby przeprowadzić leczenie z zadowalającą dystrybucją dawki SR, konieczne jest zwiększenie siły hamowania docelowego guza poprzez zastosowanie iniekcji jodowego środka kontrastowego w momencie napromieniania. To leczenie można zastosować do każdego guza, który ma dobry wychwyt kontrastu w tomografii komputerowej i przypadkowo, który może być leczony platyną. Z tych powodów anatomiczna lokalizacja guzów wewnątrzczaszkowych u ludzi została wybrana do badania zastosowania tego leczenia monochromatycznym SR 80 keV.

Leczenie eksperymentalne będzie częścią standardowego leczenia przerzutów do mózgu w ramach radioterapii konformalnej lub stereotaktycznej. To napromieniowanie będzie uzupełnieniem standardowego napromieniania pan-mózgowego, które zostanie wykonane później, zapewniając w ten sposób dodatkowe bezpieczeństwo pod względem dozymetrycznym.

Główny cel: Wykazanie bezpieczeństwa i akceptowalności leczenia SR poprzez średniookresową obserwację medyczną pacjentów.

Główny wynik: ograniczające zdarzenia niepożądane zostaną ocenione zgodnie z międzynarodowymi skalami odpowiednimi dla „ostrej” toksyczności popromiennej: radioterapia i/lub chemio-radioterapia w skali NCI-CTC; „późna” toksyczność popromienna radioterapia i/lub chemio-radioterapia skala SOMA-LENT. Dopuszczalną granicą dla tych dwóch kryteriów będzie stopień <3; stan sprawności (skala WHO).

Cele drugorzędne:

Oceń ograniczające przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych (EIL) „poważne” i „późne”, związane z leczeniem.; do oceny przeżycia wolnego od choroby leczonego miejsca; ocena przeżycia wolnego od choroby wewnątrzczaszkowej (brak nowych przerzutów); ocena skuteczności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie obiektywnej odpowiedzi morfologicznej (odpowiedź całkowita i odpowiedź częściowa) na leczenie według RECIST.

Celem niniejszej pracy jest wykazanie możliwości dostarczania niezawodnego, bezpiecznego i wydajnego promieniowania za pomocą promieniowania synchrotronowego w warunkach dozymetrycznych zbliżonych do technik zaawansowanej radioterapii fotonami o wysokiej energii. Będzie więc „platformą” do przyszłych eksperymentalnych testów nowych koncepcji leczenia skojarzonego z podawaniem in situ cząsteczek wektorów ciężkich atomów przez CED.

Jest to badanie bez żadnej grupy kontrolnej, które ocenia odpowiedź każdego pacjenta zgodnie z kryteriami RECIST i rejestracją ograniczających zdarzeń niepożądanych (EIL), ostrych i późnych, na podstawie niezależnej oceny zewnętrznej. Pacjenci będą mieli wstępną fazę napromieniania w ESRF, po której nastąpi dodatkowe napromieniowanie w Szpitalu Uniwersyteckim.

Badanie zostanie przeprowadzone w kilku kolejnych etapach, z których każdy będzie obejmował liczbę pacjentów potrzebną do osiągnięcia proponowanego celu. Liczba pacjentów będzie wynosić trzech dla każdego przyrostu, chyba że rozszerzy się o określony poziom z powodu toksyczności. Zakładając niepowikłany przebieg całego protokołu opisanego poniżej, w sumie 50 pacjentów ma zostać włączonych do tego badania w ciągu dwóch do trzech lat.

Kroki te to:

• Weryfikacja powtarzalności kinetyki kontrastu jodowego w guzie.
• Wprowadzenie jodowego środka kontrastowego IV z jednodawkowym napromieniowaniem metodą SR.
• Zwiększanie dawki (Jod i SR) i frakcjonowanie.
• Wprowadzenie systemu wtrysku platyny z najbardziej zoptymalizowanym protokołem RS.
• Optymalizacja dawki platyny poprzez zaawansowaną metodę podawania (CED lub protokół podwójnej platyny).

Przejście z jednego etapu do drugiego będzie zależeć od wykonalności poprzedniego etapu, częstotliwości i nasilenia działań niepożądanych występujących na każdym etapie protokołu. Zewnętrzna Komisja Rewizyjna będzie monitorować postęp badania iw razie potrzeby zaproponuje odpowiednie zmiany lub przerwanie badania.

ESRF i CHU w Grenoble zawarły umowę o współpracy od czasu budowy ESRF w latach 80-tych w celu rozwoju medycznego zastosowania SR: "RSRM". W 2003 zespół naukowy CHU i Uniwersytetu Josepha Fouriera w Grenoble stał się jednostką INSERM poświęconą RSRM z eksperymentalnym obrazowaniem medycznym i radioterapią, której głównym celem jest SR: różne osie badawcze jednostki zostały zorganizowane, aby przyczynić się do tych dwie domeny i dla każdej z nich powiązany został konkretny dział CHU. W zakresie eksperymentalnego obrazowania medycznego: oddział neuroradiologii i kardiologii; w przypadku radioterapii eksperymentalnej: oddział radioterapii onkologicznej CHU. Ten jest starannie powiązany: pacjenci będą wybierani, rekrutowani, hospitalizowani, obrazowani i leczeni pod nadzorem lekarza medycyny i fizyków medycznych tego oddziału CHU, a pacjenci będą transportowani w celu napromieniania w eksperymentalnym pokoju napromieniowania w ESRF przez częścią ich planu napromieniowania. W ten sposób ta pierwsza próba zastosowania SR w leczeniu raka jest całkowicie osadzona w naukowym i technicznym rozwoju SR w ESRF, która od lat zainwestowała duże pieniądze w modyfikację, modernizację i wyposażenie swojego obiektu biomedycznego.

Po tej pionierskiej działalności następuje przemysłowy rozwój know-how, aby umożliwić przyszłe wykorzystanie SR, jeśli przyniesie to znaczący i cenny postęp. Jak dotąd wysiłek ten ustąpił miejsca projektowi ThomX.