Diabeettisen nefropatian tutkimus Atrasentanin kanssa (SONAR)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistuja tai laillinen edustaja oli vapaaehtoisesti allekirjoittanut ja päivättänyt Institutional Review Boardin (IRB) / riippumattoman eettisen komitean (IEC) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne oli selitetty ja osallistujalla oli tilaisuus kysyä kysymyksiä. Tietoisen suostumuksen on oltava allekirjoitettu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
• Osallistujalla oli tyypin 2 diabetes (mukaan lukien osallistujat, joilla oli piilevä autoimmuunidiabetes tai insuliinilla hoidetut osallistujat, joilla ei ollut diabeettista ketoasidoosia ja joilla oli myös negatiivinen anti-glutamiinihappodekarboksylaasitesti JA kohonnut aterian jälkeinen seerumin C-peptiditaso) ja oli hoidettu vähintään yhdellä antihyperglykeemisellä lääkkeellä ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjillä (ACEi) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajalla (ARB; RAS-estäjä) vähintään 4 viikon ajan ennen seulonta S2 -käyntiä.

• Päästäkseen sisäänajojaksoon osallistujan tulee täyttää seuraavat seulontalaboratorion arvoihin perustuvat kriteerit:

  • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) 25-75 ml/min/1,73 m^2 [osallistujien eGFR-rajaan asti (noin 300) lähtötasolla > 60 ml/min/1,73 m^2 saavutettiin] ja virtsan albumiinin kreatiniinisuhde (UACR) on suurempi tai yhtä suuri kuin 300 ja pienempi kuin 5 000 mg/g (suurempi tai yhtä suuri kuin 34 mg/mmol ja vähemmän kuin 565 mg/mmol);
  • Seerumin albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 g/dl (25 g/l);
  • Aivojen natriureettinen peptidi (BNP) pienempi tai yhtä suuri kuin 200 pg/ml (200 ng/l);
  • Systolinen verenpaine (SBP) suurempi tai yhtä suuri kuin 110 ja pienempi tai yhtä suuri kuin 180 mmHg;
  • Seerumin kalium suurempi tai yhtä suuri kuin 3,5 mekv/l (3,5 mmol/l) ja pienempi tai yhtä suuri kuin 6,0 mekv/l (6,0 mmol/l);
  • Osallistujat, jotka saivat suurimman siedetyn leimatun päiväannoksen (MTLDD) RAS-estäjää vähintään 4 viikon ajan ja diureettia seulonnan aikana ja jotka täyttivät yllä mainitut kriteerit, ovat saattaneet siirtyä viimeiselle käynnille sisäänajon aikana. Jakso (R6);
  • Osallistujien, jotka olivat jo saaneet RAS-estäjän MTLDD:tä vähintään 4 viikkoa ja jotka eivät olleet käyttäneet diureettia (ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheisia) seulonnan aikana, oli aloitettava diureetilla ja osallistuttava Run-In-ohjelmaan vähintään 2 viikon ajan.

• Osallistuakseen rikastumisjaksoon osallistujan on täytettävä seuraavat kriteerit, jotka perustuvat sisäänajojakson viimeiseen vierailuun:

  • RAS-inhibiittori MTLDD:ssä edellisten 4 viikon ajan ilman annoksen muutoksia;
  • Osallistujien, jotka käyttivät MTLDD RAS -estäjää eivätkä diureettia (ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheisia) seulonnan aikana, on täytynyt olla sisäänkäynnissä vähintään 2 viikkoa.

• Osallistuakseen kaksoissokkohoitojaksoon osallistujien on täytettävä seuraavat kriteerit rikastusjakson viimeisen käynnin perusteella:

  • RAS-inhibiittori MTLDD:ssä edellisten 6 viikon ajan rikastusjakson aikana ilman annoksen muutoksia;
  • Diureetti millä tahansa annoksella, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista tai kliinisesti sietämätöntä tutkijan arvion mukaan (eli hypotensio tai hypokalemia);
  • Osallistujien painon muutos ei saa olla suurempi tai yhtä suuri kuin 3 kg rikastamisen alusta rikastusjakson loppuun ja absoluuttinen seerumin BNP ei saa olla suurempi tai yhtä suuri kuin 300 pg/ml (300 ng/l) viimeisen rikastuksen aikana vierailla;
  • Osallistujien seerumin kreatiniini ei saa olla noussut yli 0,5 mg/dl eikä yli 20 % rikastamisen alusta rikastusjakson loppuun.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistuja ei ollut oikeutettu sisäänajojaksoon, jos hän täytti jonkin seuraavista kriteereistä:

• Osallistujalla oli aiemmin ollut vaikea perifeerinen turvotus tai kasvojen turvotus, joka vaati diureetteja, jotka eivät liity traumaan, tai myksedeema aiempien 4 viikon aikana ennen ensimmäistä seulonta S1 -käyntiä.
• Osallistujalla on ollut keuhkoverenpainetauti, keuhkofibroosi tai jokin happihoitoa vaativa keuhkosairaus (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, emfyseema).
• Osallistujalla oli dokumentoitu diagnoosi sydämen vajaatoiminnasta, aiempi sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi tai oireet (hengenahdistus rasituksessa, poljinturvotus, ortopnea, kohtauksellinen yöllinen hengenahdistus) koettiin sopivaksi sydämen vajaatoiminnan kanssa, jota muut syyt eivät selittäneet, ja joiden lääkitystä tai muuta hoitoa on muutettu sydämen vajaatoimintaan.
• Osallistujalla oli tiedossa ei-diabeettinen munuaissairaus (muut kuin munuaiskivet).
• Osallistujalla oli kohonneet maksaentsyymiarvot (seerumin alaniiniaminotransaminaasi [ALT] ja/tai seerumin aspartaattiaminotransaminaasi [AST]) > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN).
• Osallistujan hemoglobiini oli < 9 g/dl (90 g/l).
• Osallistuja oli herkkä loop-diureetteille.
• Osallistujalla oli aiemmin ollut allerginen reaktio tai merkittävä herkkyys atrasentaanille (tai sen apuaineille) tai vastaaville yhdisteille.
• Osallistujalla oli krooninen maha-suolikanavan sairaus, joka tutkijan mielestä saattoi aiheuttaa merkittävää maha-suolikanavan imeytymishäiriötä.
• Osallistujalla oli aiemmin ollut sekundaarinen verenpainetauti (eli hemodynaamisesti merkittävä munuaisvaltimon ahtauma, primaarinen aldosteronismi tai feokromosytooma).
• Osallistujalla oli merkittäviä rinnakkaissairauksia (esim. pitkälle edennyt pahanlaatuisuus, pitkälle edennyt maksasairaus), joiden elinajanodote oli alle 1 vuosi.

• Osallistujalla oli kliinisesti merkittävä aivoverisuonisairaus (CVD) tai sepelvaltimotauti (CAD) 3 kuukauden aikana ennen seulonta S1 -käyntiä, määriteltynä jollakin seuraavista:

  • sairaalahoito sydäninfarktin tai epästabiilin angina pectoriksen vuoksi; tai
  • Uusi angina pectoris, jossa positiivinen toimintatutkimus tai sepelvaltimon angiogrammi paljastaa ahtauman; tai
  • Sepelvaltimon revaskularisaatiomenettely; tai
  • Ohimenevä iskeeminen hyökkäys tai aivohalvaus.
• Osallistuja oli saanut mitä tahansa tutkimuslääkettä, mukaan lukien atrasentaania, 3 kuukauden sisällä ennen seulonta S1 -käyntiä.
• Osallistuja sai dialyysihoitoja tai hänen odotettiin saavan dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa 6 kuukauden kuluessa seulonnasta.
• Osallistuja sai tällä hetkellä rosiglitatsonia, moksonidiinia, aldosteronisalpaajia, aliskireenia tai ACEi:n ja ARB:n yhdistelmää.
• Osallistuja oli menopaussia edeltävä nainen, joka määriteltiin (tutkimustarkoituksiin) naishenkilöksi, jolla on kuukautiset viimeisen 2 vuoden aikana. Alle 50-vuotiailla naisilla seerumin FSH-arvon on täytynyt olla yli 35 IU/l. Naiset, jotka olivat kirurgisesti steriilejä tai joilla on ollut kohdunpoisto, eivät välttämättä olleet postmenopausaalisia, ja heillä on myös oltava FSH > 35 IU/l.
• Osallistujalla oli suuri riski QT/QTc-ajan pidentymiseen, kuten suvussa pitkä QT-oireyhtymä, joka määritellään QTc-ajan pitenemiseksi yli 450 ms miehillä tai 460 ms naisilla.
• Osallistujalla oli tyypin 1 diabetes.
• Tutkijan määrittämän osallistujan katsottiin olevan kliinisesti epävakaa yleisen, aineenvaihdunnan tai sydän- ja verisuoniterveyden suhteen.