Estudio de nefropatía diabética con atrasentan (SONAR)

Criterios de inclusión:

• El participante, o su representante legal, había firmado y fechado voluntariamente un Formulario de consentimiento informado, aprobado por una Junta de revisión institucional (IRB)/Comité de ética independiente (IEC), después de que se explicara la naturaleza del estudio y el participante tuviera la oportunidad de preguntar. preguntas. El consentimiento informado debe haberse firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• El participante tenía diabetes tipo 2 (incluidos los participantes con diabetes autoinmune latente o los participantes tratados con insulina sin antecedentes de cetoacidosis diabética que también tuvieron una prueba de descarboxilasa del ácido antiglutámico negativa Y un nivel elevado de péptido C en suero posprandial) y habían sido tratados con al menos un medicamento antihiperglucémico y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB; inhibidor de RAS) durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección S2.

• Para entrar en el Período de Run-In, el participante debe haber satisfecho los siguientes criterios basados ​​en los valores del laboratorio de Selección:

  • Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) 25 a 75 ml/min/1,73 m^2 [hasta el límite de eGFR en los participantes (aproximadamente 300) con una línea base de > 60 ml/min/1,73 m^2] y un índice de albúmina creatinina en orina (UACR) mayor o igual a 300 y menor a 5,000 mg/g (mayor o igual a 34 mg/mmol y menor a 565 mg/mmol);
  • Albúmina sérica mayor o igual a 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Péptido natriurético cerebral (BNP) menor o igual a 200 pg/mL (200 ng/L);
  • Presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a 110 y menor o igual a 180 mmHg;
  • Potasio sérico superior o igual a 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) e inferior o igual a 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Los participantes con una dosis diaria máxima tolerada etiquetada (MTLDD) de un inhibidor de RAS durante más de o igual a 4 semanas y con un diurético en el momento de la selección y que cumplieron con los criterios anteriores pueden haber procedido a la última visita en el Run-In Período (R6);
  • Los participantes que ya estaban en un MTLDD de un inhibidor de RAS durante más de o igual a 4 semanas y no en un diurético (a menos que esté médicamente contraindicado) en el momento de la selección debían comenzar con un diurético y participar en el período inicial durante al menos 2 semanas.

• Para ingresar al Período de enriquecimiento, el participante debe haber cumplido con los siguientes criterios en función de la última visita del Período inicial:

  • inhibidor de RAS en el MTLDD durante las 4 semanas anteriores sin ajustes de dosis;
  • Los participantes que tomaban un inhibidor de MTLDD RAS y no tomaban un diurético (a menos que esté médicamente contraindicado) en el momento de la selección deben haber estado en el período preliminar durante al menos 2 semanas.

• Para ingresar al Período de tratamiento doble ciego, los participantes deben haber cumplido con los siguientes criterios en función de la última visita del Período de enriquecimiento:

  • inhibidor de RAS en el MTLDD durante las 6 semanas anteriores durante el período de enriquecimiento sin ajustes de dosis;
  • Diurético a cualquier dosis a menos que esté médicamente contraindicado o clínicamente intolerable a juicio del investigador (es decir, hipotensión o hipopotasemia);
  • Los participantes no deben haber tenido un cambio de peso mayor o igual a 3 kg desde el comienzo del Enriquecimiento hasta el final del Período de enriquecimiento y BNP sérico absoluto mayor o igual a 300 pg/mL (300 ng/L) en el último Enriquecimiento visita;
  • Los participantes no deben haber tenido un aumento en la creatinina sérica superior a 0,5 mg/dl ni superior al 20 % desde el comienzo del enriquecimiento hasta el final del período de enriquecimiento.

Criterio de exclusión:

Un participante no era elegible para ingresar al Período de preparación si cumplía con alguno de los siguientes criterios:

• El participante tenía antecedentes de edema periférico grave o edema facial que requería diuréticos no relacionados con traumatismos o antecedentes de mixedema en las 4 semanas anteriores a la visita inicial de selección S1.
• El participante tenía antecedentes de hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar o cualquier enfermedad pulmonar que requiriera oxigenoterapia (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema).
• El participante tenía un diagnóstico documentado de insuficiencia cardíaca, hospitalización previa por insuficiencia cardíaca o actual o constelación de síntomas (disnea de esfuerzo, edema de los pies, ortopnea, disnea paroxística nocturna) que se consideraban compatibles con insuficiencia cardíaca, que no se explicaban por otras causas, y para los que hubo cambio de medicación u otro manejo dirigido a la insuficiencia cardiaca.
• El participante tenía una enfermedad renal no diabética conocida (aparte de los cálculos renales).
• El participante tenía enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransaminasa [ALT] sérica y/o aspartato aminotransaminasa [AST] sérica) > 3 veces el límite superior normal (LSN).
• El participante tenía hemoglobina < 9 g/dL (90 g/L).
• El participante tenía sensibilidad a los diuréticos de asa.
• El participante tenía antecedentes de una reacción alérgica o sensibilidad significativa al atrasentan (o sus excipientes) o compuestos similares.
• El participante tenía antecedentes de enfermedad gastrointestinal crónica que, en opinión del investigador, puede haber causado una malabsorción GI significativa.
• El participante tenía antecedentes de hipertensión secundaria (es decir, estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, aldosteronismo primario o feocromocitoma).
• El participante tenía comorbilidades significativas (p. ej., neoplasia maligna avanzada, enfermedad hepática avanzada) con una expectativa de vida de menos de 1 año.

• El participante tenía una enfermedad cerebrovascular (CVD) o enfermedad de las arterias coronarias (CAD) clínicamente significativa en los 3 meses anteriores a la visita de selección S1, definida como una de las siguientes:

  • Hospitalización por infarto de miocardio o angina inestable; o
  • Angina de nueva aparición con estudio funcional positivo o coronariografía que revele estenosis; o
  • procedimiento de revascularización coronaria; o
  • Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular.
• El participante había recibido cualquier fármaco en investigación, incluido atrasentan, en los 3 meses anteriores a la visita de selección S1.
• El participante recibió tratamientos de diálisis o se esperaba que recibiera diálisis o trasplante renal dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• El participante estaba recibiendo actualmente rosiglitazona, moxonidina, bloqueadores de aldosterona, aliskiren o una combinación de ACEi y ARB.
• La participante era una mujer premenopáusica definida como (a los efectos del estudio) cualquier mujer con menstruación en los últimos 2 años. Para las mujeres menores de 50 años, la FSH sérica debe haber sido superior a 35 UI/L. Las mujeres estériles quirúrgicamente o con antecedentes de histerectomía pueden no ser necesariamente posmenopáusicas y también deben haber tenido una FSH > 35 UI/L.
• El participante tenía un alto riesgo de prolongación de QT/QTc, como antecedentes familiares de síndrome de QT largo, definido como una prolongación de QTc superior a 450 ms en hombres o 460 ms en mujeres.
• El participante tenía diabetes tipo 1.
• Se consideró que el participante estaba clínicamente inestable con respecto a la salud general, metabólica o cardiovascular según lo determinado por el investigador.