Étude de la néphropathie diabétique avec Atrasentan (SONAR)

Critère d'intégration:

• Le participant, ou son représentant légal, avait volontairement signé et daté un formulaire de consentement éclairé, approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI), après que la nature de l'étude ait été expliquée et que le participant ait eu l'occasion de demander des questions. Le consentement éclairé doit avoir été signé avant la réalisation de toute procédure spécifique à l'étude.
• Le participant souffrait de diabète de type 2 (y compris les participants atteints de diabète auto-immun latent ou les participants traités à l'insuline sans antécédents d'acidocétose diabétique qui avaient également un test anti-glutamique décarboxylase négatif ET un taux élevé de peptide C sérique post-prandial) et avait été traité avec au moins un médicament anti-hyperglycémiant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA ; inhibiteur du SRA) pendant au moins 4 semaines avant la visite de dépistage S2.

• Pour entrer dans la période de rodage, le participant doit avoir satisfait aux critères suivants basés sur les valeurs du laboratoire de dépistage :

  • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 25 à 75 mL/min/1,73 m^2 [jusqu'au plafond du DFGe sur les participants (environ 300) avec une ligne de base > 60 mL/min/1,73 m^2 a été atteint] et un rapport albumine créatinine urinaire (UACR) supérieur ou égal à 300 et inférieur à 5 000 mg/g (supérieur ou égal à 34 mg/mmol et inférieur à 565 mg/mmol) ;
  • Albumine sérique supérieure ou égale à 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Peptide natriurétique cérébral (BNP) inférieur ou égal à 200 pg/mL (200 ng/L);
  • Pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 110 et inférieure ou égale à 180 mmHg ;
  • Potassium sérique supérieur ou égal à 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) et inférieur ou égal à 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Les participants recevant une dose quotidienne maximale tolérée étiquetée (MTLDD) d'un inhibiteur du SRA pendant une période supérieure ou égale à 4 semaines et sous diurétique au moment du dépistage et qui satisfont aux critères ci-dessus peuvent avoir procédé à la dernière visite du Run-In Période (R6);
  • Les participants déjà sous MTLDD d'un inhibiteur du RAS pendant une durée supérieure ou égale à 4 semaines et non sous diurétique (sauf contre-indication médicale) au moment du dépistage devaient commencer par un diurétique et participer au Run-In pendant au moins 2 semaines.

• Pour entrer dans la période d'enrichissement, le participant doit avoir satisfait aux critères suivants sur la base de la dernière visite de la période de rodage :

  • Inhibiteur du RAS au MTLDD depuis 4 semaines sans ajustement de dose ;
  • Les participants qui étaient sous inhibiteur MTLDD RAS et non sous diurétique (sauf contre-indication médicale) au moment du dépistage doivent avoir été en phase de rodage pendant au moins 2 semaines.

• Pour entrer dans la période de traitement en double aveugle, les participants doivent avoir satisfait aux critères suivants sur la base de la dernière visite de la période d'enrichissement :

  • Inhibiteur du RAS au MTLDD au cours des 6 semaines précédentes pendant la Période d'Enrichissement sans ajustement de la dose ;
  • Diurétique à n'importe quelle dose, sauf contre-indication médicale ou intolérance clinique selon le jugement de l'investigateur (c'est-à-dire hypotension ou hypokaliémie) ;
  • Les participants ne doivent pas avoir eu de changement de poids supérieur ou égal à 3 kg entre le début de l'enrichissement et la fin de la période d'enrichissement et un BNP sérique absolu supérieur ou égal à 300 pg/mL (300 ng/L) lors du dernier enrichissement visite;
  • Les participants ne doivent pas avoir eu d'augmentation de la créatinine sérique supérieure à 0,5 mg/dL et supérieure à 20 % d'augmentation entre le début de l'enrichissement et la fin de la période d'enrichissement.

Critère d'exclusion:

Un participant n'était pas éligible pour entrer dans la période de rodage s'il répondait à l'un des critères suivants :

• Le participant avait des antécédents d'œdème périphérique sévère ou d'œdème facial nécessitant des diurétiques non liés à un traumatisme ou des antécédents de myxœdème au cours des 4 semaines précédant la première visite de dépistage S1.
• Le participant avait des antécédents d'hypertension pulmonaire, de fibrose pulmonaire ou de toute maladie pulmonaire nécessitant une oxygénothérapie (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, emphysème).
• Le participant avait un diagnostic documenté d'insuffisance cardiaque, une hospitalisation antérieure pour insuffisance cardiaque ou des symptômes actuels ou une constellation de symptômes (dyspnée à l'effort, œdème pédieux, orthopnée, dyspnée paroxystique nocturne) jugés compatibles avec une insuffisance cardiaque, qui n'étaient pas expliqués par d'autres causes, et pour lequel il y a eu un changement de médication ou une autre prise en charge visant l'insuffisance cardiaque.
• Le participant avait une maladie rénale non diabétique connue (autre que des calculs rénaux).
• Le participant avait des enzymes hépatiques élevées (sérum alanine aminotransaminase [ALT] et/ou sérum aspartate aminotransaminase [AST]) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN).
• Le participant avait une hémoglobine < 9 g/dL (90 g/L).
• Le participant avait une sensibilité aux diurétiques de l'anse.
• Le participant avait des antécédents de réaction allergique ou de sensibilité importante à l'atrasentan (ou à ses excipients) ou à des composés similaires.
• Le participant avait des antécédents de maladie gastro-intestinale chronique qui, de l'avis de l'enquêteur, peut avoir causé une malabsorption gastro-intestinale importante.
• Le participant avait des antécédents d'hypertension secondaire (c'est-à-dire une sténose de l'artère rénale significative sur le plan hémodynamique, un hyperaldostéronisme primaire ou un phéochromocytome).
• Le participant présentait des comorbidités importantes (par exemple, une tumeur maligne avancée, une maladie hépatique avancée) avec une espérance de vie inférieure à 1 an.

• Le participant avait une maladie cérébrovasculaire (MCV) ou une maladie coronarienne (CAD) cliniquement significative dans les 3 mois précédant la visite de dépistage S1, définie comme l'une des suivantes :

  • Hospitalisation pour infarctus du myocarde ou angor instable ; ou
  • Angor d'apparition récente avec examen fonctionnel positif ou coronarographie révélant une sténose ; ou
  • Procédure de revascularisation coronarienne ; ou
  • Attaque ischémique transitoire ou AVC.
• Le participant avait reçu un médicament expérimental, y compris l'atrasentan, dans les 3 mois précédant la visite de dépistage S1.
• Le participant a reçu des traitements de dialyse ou devait recevoir une dialyse ou une greffe rénale dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Le participant recevait actuellement de la rosiglitazone, de la moxonidine, des bloqueurs d'aldostérone, de l'aliskirène ou une combinaison d'ECA et d'ARB.
• La participante était une femme préménopausée définie comme (aux fins de l'étude) toute femme ayant eu des règles au cours des 2 dernières années. Pour les femmes de < 50 ans, la FSH sérique doit avoir été supérieure à 35 UI/L. Les femmes qui étaient chirurgicalement stériles ou qui avaient des antécédents d'hystérectomie n'étaient pas nécessairement ménopausées et devaient également avoir une FSH > 35 UI/L.
• Le participant présentait un risque élevé d'allongement de l'intervalle QT/QTc, tel qu'un antécédent familial de syndrome du QT long, défini comme un allongement de l'intervalle QTc dépassant 450 ms chez les hommes ou 460 ms chez les femmes.
• Le participant avait un diabète de type 1.
• Le participant a été considéré comme cliniquement instable en ce qui concerne la santé générale, métabolique ou cardiovasculaire, tel que déterminé par l'investigateur.