Estudo da Nefropatia Diabética com Atrasentan (SONAR)

Critério de inclusão:

• O participante, ou representante legal, assinou e datou voluntariamente um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, aprovado por um Conselho de Ética Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC), após a natureza do estudo ter sido explicada e o participante ter a oportunidade de perguntar questões. O consentimento informado deve ter sido assinado antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.
• O participante tinha diabetes tipo 2 (incluindo participantes com diabetes autoimune latente ou participantes tratados com insulina sem histórico de cetoacidose diabética que também apresentavam um teste anti-descarboxilase de ácido glutâmico negativo E um nível elevado de peptídeo C sérico pós-prandial) e havia sido tratado com pelo menos um medicamento anti-hiperglicêmico e um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina II (ARB; inibidor de RAS) por pelo menos 4 semanas antes da visita de Triagem S2.

• Para entrar no Período Run-In, o participante deve ter satisfeito os seguintes critérios com base nos valores do laboratório de Triagem:

  • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) 25 a 75 mL/min/1,73 m^2 [até o limite de eGFR nos participantes (aproximadamente 300) com uma linha de base de > 60 mL/min/1,73 m^2 foi atingido] e uma relação albumina creatinina na urina (UACR) maior ou igual a 300 e menor que 5.000 mg/g (maior ou igual a 34 mg/mmol e menor que 565 mg/mmol);
  • Albumina sérica maior ou igual a 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Peptídeo natriurético cerebral (BNP) menor ou igual a 200 pg/mL (200 ng/L);
  • Pressão arterial sistólica (PAS) maior ou igual a 110 e menor ou igual a 180 mmHg;
  • Potássio sérico maior ou igual a 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) e menor ou igual a 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Os participantes em uma dose diária rotulada máxima tolerada (MTLDD) de um inibidor de RAS por mais de ou igual a 4 semanas e em um diurético no momento da triagem e que satisfizessem os critérios acima podem ter prosseguido para a última visita no Run-In Período (R6);
  • Os participantes que já tomavam um MTLDD de um inibidor de RAS por mais ou igual a 4 semanas e não tomavam um diurético (a menos que contraindicado clinicamente) no momento da triagem deveriam começar com um diurético e participar do Run-In por pelo menos 2 semanas.

• Para entrar no Período de Enriquecimento, o participante deve ter satisfeito os seguintes critérios com base na última visita do Período de Run-In:

  • inibidor de RAS no MTLDD nas últimas 4 semanas sem ajustes de dose;
  • Os participantes que estavam tomando um inibidor de MTLDD RAS e não um diurético (a menos que contraindicado clinicamente) no momento da triagem devem estar em run-in por pelo menos 2 semanas.

• Para entrar no Período de Tratamento Duplo-Cego, os participantes devem ter satisfeito os seguintes critérios com base na última visita do Período de Enriquecimento:

  • inibidor de RAS no MTLDD nas últimas 6 semanas durante o Período de Enriquecimento sem ajustes de dose;
  • Diurético em qualquer dose, a menos que clinicamente contraindicado ou clinicamente intolerável no julgamento do investigador (ou seja, hipotensão ou hipocalemia);
  • Os participantes não devem ter tido uma mudança de peso maior ou igual a 3 kg desde o início do Enriquecimento até o final do Período de Enriquecimento e BNP sérico absoluto maior ou igual a 300 pg/mL (300 ng/L) no último Enriquecimento Visita;
  • Os participantes não devem ter tido um aumento na creatinina sérica maior que 0,5 mg/dL e maior que 20% de aumento desde o início do Enriquecimento até o final do Período de Enriquecimento.

Critério de exclusão:

Um participante não era elegível para entrar no Período de Run-in se atendesse a qualquer um dos seguintes critérios:

• O participante tinha um histórico de edema periférico grave ou edema facial que requeria diuréticos não relacionados a trauma ou histórico de mixedema nas 4 semanas anteriores à visita inicial de Triagem S1.
• O participante tinha histórico de hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar ou qualquer doença pulmonar que exigisse oxigenoterapia (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema).
• O participante tinha um diagnóstico documentado de insuficiência cardíaca, hospitalização anterior por insuficiência cardíaca ou sintomas atuais ou constelados (dispneia ao esforço, edema de pedal, ortopneia, dispneia paroxística noturna) considerados compatíveis com insuficiência cardíaca, que não foi explicada por outras causas, e para os quais houve mudança na medicação ou outro manejo direcionado à insuficiência cardíaca.
• O participante tinha doença renal não diabética conhecida (exceto cálculos renais).
• O participante tinha enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransaminase sérica [ALT] e/ou aspartato aminotransaminase sérica [AST]) > 3 × o limite superior do normal (LSN).
• O participante tinha hemoglobina < 9 g/dL (90 g/L).
• O participante tinha sensibilidade a diuréticos de alça.
• O participante tinha histórico de reação alérgica ou sensibilidade significativa a atrasentan (ou seus excipientes) ou compostos semelhantes.
• O participante tinha um histórico de doença gastrointestinal crônica que, na opinião do investigador, pode ter causado má absorção GI significativa.
• O participante tinha um histórico de hipertensão secundária (ou seja, estenose da artéria renal hemodinamicamente significativa, aldosteronismo primário ou feocromocitoma).
• O participante tinha comorbidades significativas (por exemplo, malignidade avançada, doença hepática avançada) com expectativa de vida inferior a 1 ano.

• O participante teve doença cerebrovascular (DCV) ou doença arterial coronariana (DAC) clinicamente significativa dentro de 3 meses antes da visita de Triagem S1, definida como uma das seguintes:

  • Hospitalização por infarto do miocárdio ou angina instável; ou
  • Angina de início recente com estudo funcional positivo ou angiografia coronária revelando estenose; ou
  • Procedimento de revascularização coronária; ou
  • Ataque Isquêmico Transitório ou AVC.
• O participante havia recebido qualquer medicamento experimental, incluindo atrasentan, dentro de 3 meses antes da visita de Triagem S1.
• O participante recebeu tratamentos de diálise ou deveria receber diálise ou transplante renal dentro de 6 meses após a triagem.
• O participante estava recebendo rosiglitazona, moxonidina, bloqueadores de aldosterona, alisquireno ou uma combinação de ACEi e ARB.
• A participante era uma mulher na pré-menopausa definida como (para fins de estudo) qualquer mulher com menstruação nos últimos 2 anos. Para mulheres com menos de 50 anos, o FSH sérico deveria estar acima de 35 UI/L. As mulheres cirurgicamente estéreis ou com histórico de histerectomia podem não estar necessariamente na pós-menopausa e também devem ter FSH > 35 UI/L.
• O participante tinha alto risco de prolongamento do QT/QTc, como histórico familiar de Síndrome do QT longo, definido como prolongamento do QTc superior a 450 ms em homens ou 460 ms em mulheres.
• Participante tinha diabetes tipo 1.
• O participante foi considerado clinicamente instável em relação à saúde geral, metabólica ou cardiovascular, conforme determinado pelo investigador.