Studie av diabetisk nefropati med atrasentan (SONAR)

Inklusjonskriterier:

• Deltaker, eller juridisk representant, hadde frivillig signert og datert et skjema for informert samtykke, godkjent av en institusjonell vurderingskomité (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), etter at studiens art var blitt forklart og deltakeren hadde mulighet til å spørre spørsmål. Det informerte samtykket må være signert før noen studiespesifikke prosedyrer ble utført.
• Deltakeren hadde type 2-diabetes (inkludert deltakere med latent autoimmun diabetes eller insulinbehandlede deltakere uten en historie med diabetisk ketoacidose som også hadde en negativ anti-glutaminsyredekarboksylasetest OG et forhøyet post-prandialt serum C-peptidnivå) og hadde blitt behandlet med minst én antihyperglykemisk medisin og en angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEi) eller angiotensin II-reseptorblokker (ARB; RAS-hemmer) i minst 4 uker før Screening S2-besøket.

• For å komme inn i innkjøringsperioden må deltakeren ha tilfredsstilt følgende kriterier basert på screeningslaboratorieverdiene:

  • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) 25 til 75 ml/min/1,73 m^2 [inntil eGFR-grensen for deltakere (omtrent 300) med en baseline på > 60 ml/min/1,73 m^2 ble nådd] og et urinalbumin-kreatininforhold (UACR) større enn eller lik 300 og mindre enn 5000 mg/g (større enn eller lik 34 mg/mmol og mindre enn 565 mg/mmol);
  • Serumalbumin større enn eller lik 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Hjerne natriuretisk peptid (BNP) mindre enn eller lik 200 pg/ml (200 ng/L);
  • systolisk blodtrykk (SBP) større enn eller lik 110 og mindre enn eller lik 180 mmHg;
  • Serumkalium større enn eller lik 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) og mindre enn eller lik 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Deltakere på en maksimal tolerert merket daglig dose (MTLDD) av en RAS-hemmer i mer enn eller lik 4 uker og på et vanndrivende middel på tidspunktet for screening og som tilfredsstilte kriteriene ovenfor, kan ha gått videre til det siste besøket i innkjøringen Periode (R6);
  • Deltakere som allerede var på en MTLDD av en RAS-hemmer i mer enn eller lik 4 uker og ikke på et vanndrivende middel (med mindre det er medisinsk kontraindisert) på tidspunktet for screening, skulle starte med et vanndrivende middel og delta i innkjøring i minst 2 uker.

• For å gå inn i berikelsesperioden må deltakeren ha oppfylt følgende kriterier basert på siste besøk i innkjøringsperioden:

  • RAS-hemmer ved MTLDD de siste 4 ukene uten justeringer av dosen;
  • Deltakere som var på en MTLDD RAS-hemmer og ikke på et vanndrivende middel (med mindre det er medisinsk kontraindisert) på tidspunktet for screening, må ha vært i innkjøring i minst 2 uker.

• For å komme inn i den dobbeltblindede behandlingsperioden må deltakerne ha oppfylt følgende kriterier basert på siste besøk i berikelsesperioden:

  • RAS-hemmer ved MTLDD de siste 6 ukene i berikelsesperioden uten justeringer av dosen;
  • Vanndrivende i alle doser med mindre det er medisinsk kontraindisert eller klinisk utålelig i etterforskerens vurdering (dvs. hypotensjon eller hypokalemi);
  • Deltakerne må ikke ha hatt en vektendring større enn eller lik 3 kg fra begynnelsen av berikelsen til slutten av berikelsesperioden og absolutt serum BNP større enn eller lik 300 pg/ml (300 ng/L) ved siste berikelse besøk;
  • Deltakerne må ikke ha hatt en økning i serumkreatinin større enn 0,5 mg/dL og større enn 20 % økning fra begynnelsen av berikelsen til slutten av berikelsesperioden.

Ekskluderingskriterier:

En deltaker var ikke kvalifisert for innkjøring i innkjøringsperioden hvis han/hun oppfylte noen av følgende kriterier:

• Deltakeren hadde en historie med alvorlig perifert ødem eller ansiktsødem som krevde diuretika som ikke var relatert til traumer, eller en historie med myxedema i de foregående 4 ukene til det første Screening S1-besøket.
• Deltakeren hadde en historie med pulmonal hypertensjon, lungefibrose eller andre lungesykdommer som krever oksygenbehandling (f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom, emfysem).
• Deltakeren hadde en dokumentert diagnose av hjertesvikt, tidligere sykehusinnleggelse for hjertesvikt eller nåværende eller konstellasjon av symptomer (dyspné ved anstrengelse, pedalødem, ortopné, paroksysmal nattlig dyspné) følte seg forenlig med hjertesvikt, som ikke ble forklart av andre årsaker, og som det var en endring i medisinering eller annen behandling rettet mot hjertesvikt.
• Deltakeren hadde kjent ikke-diabetisk nyresykdom (annet enn nyrestein).
• Deltakeren hadde forhøyede leverenzymer (serumalaninaminotransaminase [ALT] og/eller serumaspartataminotransaminase [AST]) > 3 × øvre normalgrense (ULN).
• Deltakeren hadde hemoglobin < 9 g/dL (90 g/L).
• Deltakeren hadde en følsomhet for loop-diuretika.
• Deltakeren hadde en historie med en allergisk reaksjon eller betydelig følsomhet overfor atrasentan (eller dets hjelpestoffer) eller lignende forbindelser.
• Deltakeren hadde en historie med kronisk gastrointestinal sykdom, som etter etterforskerens mening kan ha forårsaket betydelig GI-malabsorpsjon.
• Deltakeren hadde en historie med sekundær hypertensjon (dvs. hemodynamisk signifikant nyrearteriestenose, primær aldosteronisme eller feokromocytom).
• Deltakeren hadde signifikante komorbiditeter (f.eks. avansert malignitet, avansert leversykdom) med en forventet levealder på mindre enn 1 år.

• Deltakeren hadde klinisk signifikant cerebrovaskulær sykdom (CVD) eller koronararteriesykdom (CAD) innen 3 måneder før Screening S1-besøket, definert som ett av følgende:

  • Sykehusinnleggelse for MI eller ustabil angina; eller
  • Nyoppstått angina med positiv funksjonsstudie eller koronarangiogram som avslører stenose; eller
  • Koronar revaskulariseringsprosedyre; eller
  • Forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag.
• Deltakeren hadde mottatt et hvilket som helst undersøkelsesmiddel inkludert atrasentan innen 3 måneder før Screening S1-besøket.
• Deltakeren fikk dialysebehandlinger eller forventet å få dialyse eller nyretransplantasjon innen 6 måneder etter screening.
• Deltakeren fikk for tiden rosiglitazon, moxonidin, aldosteronblokkere, aliskiren eller en kombinasjon av ACEi og ARB.
• Deltakeren var en premenopausal kvinne definert som (for studieformål) enhver kvinnelig person med menstruasjon de siste 2 årene. For kvinner som var < 50 år, må serum-FSH ha vært større enn 35 IE/L. Kvinner som var kirurgisk sterile eller har hatt hysterektomi i anamnesen trenger ikke nødvendigvis være postmenopausale, og må også ha hatt en FSH > 35 IE/L.
• Deltakeren hadde høy risiko for QT/QTc-forlengelse, slik som en familiehistorie med langt QT-syndrom, definert som QTc-forlengelse over 450 ms hos menn, eller 460 ms hos kvinner.
• Deltakeren hadde diabetes type 1.
• Deltakeren ble ansett for å være klinisk ustabil med hensyn til generell, metabolsk eller kardiovaskulær helse som bestemt av etterforskeren.