Studie van diabetische nefropathie met Atrasentan (SONAR)

Inclusiecriteria:

• Deelnemer, of wettelijke vertegenwoordiger, had vrijwillig een Informed Consent Form ondertekend en gedateerd, goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), nadat de aard van het onderzoek was uitgelegd en de deelnemer de gelegenheid had gehad om te vragen vragen. De geïnformeerde toestemming moet zijn ondertekend voordat er studiespecifieke procedures werden uitgevoerd.
• Deelnemer had diabetes type 2 (inclusief deelnemers met latente auto-immuundiabetes of met insuline behandelde deelnemers zonder een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose die ook een negatieve anti-glutaminezuurdecarboxylase-test hadden EN een verhoogd postprandiaal serum C-peptide-niveau) en was behandeld met ten minste één bloedglucoseverlagende medicatie en een angiotensine-converterende enzymremmer (ACEi) of angiotensine II-receptorblokker (ARB; RAS-remmer) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het Screening S2-bezoek.

• Voor deelname aan de Inloopperiode dient de deelnemer aan de volgende criteria te hebben voldaan op basis van de screeningslaboratoriumwaarden:

  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 25 tot 75 ml/min/1,73 m^2 [tot de eGFR-limiet voor deelnemers (ongeveer 300) met een basislijn van > 60 ml/min/1,73 m^2 werd bereikt] en een urine albumine creatinine ratio (UACR) groter dan of gelijk aan 300 en kleiner dan 5.000 mg/g (hoger dan of gelijk aan 34 mg/mmol en kleiner dan 565 mg/mmol);
  • Serumalbumine groter dan of gelijk aan 2,5 g/dl (25 g/l);
  • Hersenen-natriuretisch peptide (BNP) minder dan of gelijk aan 200 pg/ml (200 ng/l);
  • Systolische bloeddruk (SBP) hoger dan of gelijk aan 110 en lager dan of gelijk aan 180 mmHg;
  • Serumkalium hoger dan of gelijk aan 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) en lager dan of gelijk aan 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Deelnemers op een maximaal getolereerde gelabelde dagelijkse dosis (MTLDD) van een RAS-remmer gedurende meer dan of gelijk aan 4 weken en op een diureticum op het moment van screening en die aan de bovenstaande criteria voldeden, zijn mogelijk doorgegaan naar het laatste bezoek in de Run-In Periode (R6);
  • Deelnemers die al meer dan of gelijk aan 4 weken een MTLDD van een RAS-remmer gebruikten en geen diureticum gebruikten (tenzij medisch gecontra-indiceerd) op het moment van de screening, moesten beginnen met een diureticum en gedurende ten minste 2 weken deelnemen aan de Run-In.

• Voor toegang tot de verrijkingsperiode moet de deelnemer op basis van het laatste bezoek van de inloopperiode aan de volgende criteria hebben voldaan:

  • RAS-remmer op de MTLDD gedurende de afgelopen 4 weken zonder aanpassingen van de dosis;
  • Deelnemers die op het moment van de screening een MTLDD RAS-remmer gebruikten en geen diureticum (tenzij medisch gecontra-indiceerd), moeten ten minste 2 weken in Run-In zijn geweest.

• Om deel te nemen aan de dubbelblinde behandelingsperiode moeten deelnemers aan de volgende criteria voldoen op basis van het laatste bezoek van de verrijkingsperiode:

  • RAS-remmer op de MTLDD gedurende de voorgaande 6 weken tijdens de verrijkingsperiode zonder aanpassingen van de dosis;
  • Diureticum in elke dosis, tenzij medisch gecontra-indiceerd of klinisch ondraaglijk naar het oordeel van de onderzoeker (d.w.z. hypotensie of hypokaliëmie);
  • Deelnemers mogen geen gewichtsverandering van meer dan of gelijk aan 3 kg hebben gehad vanaf het begin van de verrijking tot het einde van de verrijkingsperiode en absolute serum-BNP van meer dan of gelijk aan 300 pg/ml (300 ng/l) bij de laatste verrijking bezoek;
  • Deelnemers mogen vanaf het begin van de verrijking tot het einde van de verrijkingsperiode geen verhoging van serumcreatinine van meer dan 0,5 mg/dL en meer dan 20% hebben gehad.

Uitsluitingscriteria:

Een deelnemer kwam niet in aanmerking voor deelname aan de inloopperiode als hij/zij voldeed aan een van de volgende criteria:

• De deelnemer had een voorgeschiedenis van ernstig perifeer oedeem of gezichtsoedeem waarvoor diuretica nodig waren die geen verband hielden met trauma of een voorgeschiedenis van myxoedeem in de voorafgaande 4 weken voor het eerste Screening S1-bezoek.
• De deelnemer had een voorgeschiedenis van pulmonale hypertensie, longfibrose of een andere longziekte waarvoor zuurstoftherapie nodig was (bijv. chronische obstructieve longziekte, emfyseem).
• Deelnemer had een gedocumenteerde diagnose van hartfalen, eerdere ziekenhuisopname voor hartfalen of huidige of constellatie van symptomen (kortademigheid bij inspanning, pedaaloedeem, orthopneu, paroxismale nachtelijke dyspnoe) die compatibel werd geacht met hartfalen, die niet werd verklaard door andere oorzaken, en waarvoor er een verandering was in medicatie of andere behandeling gericht op hartfalen.
• Deelnemer had een niet-diabetische nierziekte (anders dan nierstenen).
• Deelnemer had verhoogde leverenzymen (serum alanine aminotransaminase [ALT] en/of serum aspartaat aminotransaminase [AST]) > 3 × de bovengrens van normaal (ULN).
• Deelnemer had hemoglobine < 9 g/dL (90 g/L).
• Deelnemer was gevoelig voor lisdiuretica.
• Deelnemer had een voorgeschiedenis van een allergische reactie of significante gevoeligheid voor atrasentan (of zijn hulpstoffen) of vergelijkbare verbindingen.
• De deelnemer had een voorgeschiedenis van chronische gastro-intestinale aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker aanzienlijke GI-malabsorptie kunnen hebben veroorzaakt.
• De deelnemer had een voorgeschiedenis van secundaire hypertensie (d.w.z. hemodynamisch significante nierarteriestenose, primair aldosteronisme of feochromocytoom).
• Deelnemer had significante comorbiditeiten (bijv. gevorderde maligniteit, gevorderde leverziekte) met een levensverwachting van minder dan 1 jaar.

• Deelnemer had binnen 3 maanden voorafgaand aan het Screening S1-bezoek een klinisch significante cerebrovasculaire ziekte (CVD) of coronaire hartziekte (CAD), gedefinieerd als een van de volgende:

  • Ziekenhuisopname voor MI of onstabiele angina pectoris; of
  • Nieuw ontstane angina pectoris met positief functioneel onderzoek of coronair angiogram dat stenose onthult; of
  • Coronaire revascularisatieprocedure; of
  • Voorbijgaande ischemische aanval of beroerte.
• De deelnemer had binnen 3 maanden voorafgaand aan het Screening S1-bezoek een onderzoeksgeneesmiddel, waaronder atrasentan, gekregen.
• Deelnemer kreeg dialysebehandelingen of zou naar verwachting dialyse of niertransplantatie ondergaan binnen 6 maanden na screening.
• Deelnemer kreeg momenteel rosiglitazon, moxonidine, aldosteronblokkers, aliskiren of een combinatie van ACEi en ARB.
• Deelnemer was een premenopauzale vrouw gedefinieerd als (voor studiedoeleinden) elke vrouwelijke proefpersoon met een menstruatie in de afgelopen 2 jaar. Voor vrouwen die < 50 jaar oud waren, moet het FSH-serum hoger zijn geweest dan 35 IU/L. Vrouwen die chirurgisch steriel waren of een voorgeschiedenis van hysterectomie hadden, hoeven niet noodzakelijkerwijs postmenopauzaal te zijn en moeten ook een FSH> 35 IE / L hebben gehad.
• De deelnemer liep een hoog risico op QT/QTc-verlenging, zoals een familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom, gedefinieerd als een QTc-verlenging van meer dan 450 ms bij mannen of 460 ms bij vrouwen.
• Deelnemer had diabetes type 1.
• De deelnemer werd beschouwd als klinisch onstabiel met betrekking tot de algemene, metabole of cardiovasculaire gezondheid, zoals bepaald door de onderzoeker.