Studie Diabetické Nefropatie S Atrasentanem (SONAR)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník nebo zákonný zástupce dobrovolně podepsal a datoval formulář informovaného souhlasu, schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB)/nezávislou etickou komisí (IEC), poté, co byla vysvětlena povaha studie a účastník měl možnost se zeptat otázky. Informovaný souhlas musí být podepsán před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
• Účastník měl diabetes typu 2 (včetně účastníků s latentním autoimunitním diabetem nebo účastníků léčených inzulínem bez anamnézy diabetické ketoacidózy, kteří měli také negativní test na dekarboxylázu kyseliny glutamové A zvýšenou hladinu C-peptidu v séru po jídle) a byl léčen s alespoň jedním antihyperglykemickým lékem a inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB; inhibitor RAS) po dobu alespoň 4 týdnů před návštěvou Screeningu S2.

• Pro vstup do Záběhového období musí účastník splnit následující kritéria na základě hodnot Screeningové laboratoře:

  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 25 až 75 ml/min/1,73 m^2 [do omezení eGFR u účastníků (přibližně 300) s výchozí hodnotou > 60 ml/min/1,73 bylo dosaženo m^2] a poměr albuminu a kreatininu v moči (UACR) větší nebo rovný 300 a menší než 5 000 mg/g (vyšší nebo rovný 34 mg/mmol a menší než 565 mg/mmol);
  • sérový albumin vyšší nebo rovný 2,5 g/dl (25 g/l);
  • mozkový natriuretický peptid (BNP) menší nebo rovný 200 pg/ml (200 ng/l);
  • Systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo roven 110 a menší nebo roven 180 mmHg;
  • Sérový draslík vyšší nebo rovný 3,5 mEq/l (3,5 mmol/l) a menší nebo rovný 6,0 mEq/l (6,0 mmol/l);
  • Účastníci, kteří užívali maximální tolerovanou značenou denní dávku (MTLDD) inhibitoru RAS po dobu delší nebo rovnající se 4 týdnům a v době screeningu užívali diuretikum a kteří splnili výše uvedená kritéria, mohli postoupit k poslední návštěvě v Run-In. tečka (R6);
  • Účastníci, kteří již v době screeningu užívali MTLDD inhibitoru RAS po dobu delší nebo rovnající se 4 týdnům a neužívali diuretikum (pokud to není lékařsky kontraindikováno), měli začít s diuretikem a účastnit se Run-In po dobu alespoň 2 týdnů.

• Pro vstup do období obohacování musí účastník na základě poslední návštěvy období záběhu splnit následující kritéria:

  • inhibitor RAS na MTLDD za předchozí 4 týdny bez úpravy dávky;
  • Účastníci, kteří v době screeningu užívali inhibitor MTLDD RAS a neužívali diuretika (pokud to není lékařsky kontraindikováno), musí být v záběhu alespoň 2 týdny.

• Pro vstup do dvojitě zaslepeného období léčby musí účastníci na základě poslední návštěvy období obohacení splnit následující kritéria:

  • inhibitor RAS v MTLDD za předchozích 6 týdnů během období obohacování bez úprav dávky;
  • Diuretikum v jakékoli dávce, pokud není lékařsky kontraindikováno nebo klinicky netolerovatelné podle úsudku zkoušejícího (tj. hypotenze nebo hypokalémie);
  • Účastníci nesměli mít změnu hmotnosti větší nebo rovnou 3 kg od začátku obohacení do konce období obohacení a absolutní sérový BNP větší nebo rovný 300 pg/ml (300 ng/l) při posledním obohacení návštěva;
  • Účastníci nesměli mít nárůst sérového kreatininu větší než 0,5 mg/dl a větší než 20% nárůst od začátku obohacování do konce období obohacování.

Kritéria vyloučení:

Účastník nebyl způsobilý pro vstup do období záběhu, pokud splnil některé z následujících kritérií:

• Účastník měl v anamnéze závažný periferní edém nebo edém obličeje vyžadující diuretika nesouvisející s traumatem nebo v anamnéze myxedém v předchozích 4 týdnech před první návštěvou screeningu S1.
• Účastník měl v anamnéze plicní hypertenzi, plicní fibrózu nebo jakékoli plicní onemocnění vyžadující kyslíkovou terapii (např. chronická obstrukční plicní nemoc, emfyzém).
• Účastník měl zdokumentovanou diagnózu srdečního selhání, předchozí hospitalizaci pro srdeční selhání nebo aktuální či konstelaci symptomů (dušnost při námaze, edém pedálů, ortopnoe, paroxysmální noční dušnost), které byly považovány za kompatibilní se srdečním selháním, které nebylo vysvětleno jinými příčinami, a u kterých došlo ke změně medikace nebo jiného managementu zaměřeného na srdeční selhání.
• Účastník měl známé nediabetické onemocnění ledvin (jiné než ledvinové kameny).
• Účastník měl zvýšené jaterní enzymy (sérová alaninaminotransamináza [ALT] a/nebo sérová aspartátaminotransamináza [AST]) > 3násobek horní hranice normy (ULN).
• Účastník měl hemoglobin < 9 g/dl (90 g/l).
• Účastník měl citlivost na smyčková diuretika.
• Účastník měl v anamnéze alergickou reakci nebo významnou citlivost na atrasentan (nebo jeho pomocné látky) nebo podobné sloučeniny.
• Účastník měl v anamnéze chronické gastrointestinální onemocnění, které podle názoru výzkumníka mohlo způsobit významnou GI malabsorpci.
• Účastník měl v anamnéze sekundární hypertenzi (tj. hemodynamicky významnou stenózu renální arterie, primární aldosteronismus nebo feochromocytom).
• Účastník měl významné komorbidity (např. pokročilou malignitu, pokročilé onemocnění jater) s očekávanou délkou života kratší než 1 rok.

• Účastník měl klinicky významné cerebrovaskulární onemocnění (CVD) nebo onemocnění koronárních tepen (CAD) během 3 měsíců před návštěvou Screeningu S1, definované jako jedno z následujících:

  • Hospitalizace pro IM nebo nestabilní anginu pectoris; nebo
  • Nová angina pectoris s pozitivní funkční studií nebo koronární angiogram odhalující stenózu; nebo
  • procedura koronární revaskularizace; nebo
  • Přechodný ischemický záchvat nebo mrtvice.
• Účastník dostal jakýkoli zkoumaný lék včetně atrasentanu během 3 měsíců před návštěvou Screeningu S1.
• Účastník byl léčen dialýzou nebo se u něj očekávala dialýza nebo transplantace ledvin do 6 měsíců od screeningu.
• Účastník v současné době užíval rosiglitazon, moxonidin, blokátory aldosteronu, aliskiren nebo kombinaci ACEi a ARB.
• Účastnicí byla premenopauzální žena definovaná jako (pro účely studie) jakákoliv žena s menstruací v posledních 2 letech. U žen, které byly < 50 let, musí být FSH v séru vyšší než 35 IU/l. Ženy, které byly chirurgicky sterilní nebo měly v anamnéze hysterektomii, nemusí být nutně postmenopauzální a musí mít také FSH > 35 IU/l.
• Účastník byl vystaven vysokému riziku prodloužení QT/QTc, jako je například rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, definovaného jako prodloužení QTc přesahující 450 ms u mužů nebo 460 ms u žen.
• Účastník měl diabetes 1. typu.
• Účastník byl považován za klinicky nestabilního, pokud jde o celkové, metabolické nebo kardiovaskulární zdraví, jak určil výzkumník.