Studio della nefropatia diabetica con Atrasentan (SONAR)

Criterio di inclusione:

• Il partecipante, o il rappresentante legale, aveva volontariamente firmato e datato un modulo di consenso informato, approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB)/Comitato etico indipendente (IEC), dopo che la natura dello studio era stata spiegata e il partecipante aveva avuto l'opportunità di chiedere domande. Il consenso informato deve essere stato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• - Il partecipante aveva il diabete di tipo 2 (compresi i partecipanti con diabete autoimmune latente o partecipanti trattati con insulina senza una storia di chetoacidosi diabetica che avevano anche un test negativo della decarbossilasi dell'acido anti-glutammico E un livello elevato di peptide C sierico post-prandiale) ed era stato trattato con almeno un farmaco anti-iperglicemico e un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB; inibitore RAS) per almeno 4 settimane prima della visita di screening S2.

• Per entrare nel periodo di run-in il partecipante deve aver soddisfatto i seguenti criteri basati sui valori del laboratorio di screening:

  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 25 a 75 mL/min/1,73 m^2 [fino al limite di eGFR sui partecipanti (circa 300) con una linea di base di > 60 ml/min/1,73 m^2] e un rapporto urinario-albumina creatinina (UACR) maggiore o uguale a 300 e minore di 5.000 mg/g (maggiore o uguale a 34 mg/mmol e minore di 565 mg/mmol);
  • Albumina sierica maggiore o uguale a 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Peptide natriuretico cerebrale (BNP) inferiore o uguale a 200 pg/mL (200 ng/L);
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) maggiore o uguale a 110 e minore o uguale a 180 mmHg;
  • Potassio sierico maggiore o uguale a 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) e minore o uguale a 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L);
  • I partecipanti con una dose giornaliera marcata massima tollerata (MTLDD) di un inibitore RAS per maggiore o uguale a 4 settimane e con un diuretico al momento dello screening e che soddisfacevano i criteri di cui sopra potrebbero aver proceduto all'ultima visita nel Run-In Periodo (R6);
  • I partecipanti già su un MTLDD di un inibitore RAS per maggiore o uguale a 4 settimane e non su un diuretico (a meno che controindicato dal punto di vista medico) al momento dello screening dovevano iniziare con un diuretico e partecipare al run-in per almeno 2 settimane.

• Per accedere al Periodo di arricchimento, il partecipante deve aver soddisfatto i seguenti criteri in base all'ultima visita del Periodo di rodaggio:

  • Inibitore RAS al MTLDD per le 4 settimane precedenti senza aggiustamenti della dose;
  • I partecipanti che assumevano un inibitore MTLDD RAS e non un diuretico (a meno che non fosse controindicato dal punto di vista medico) al momento dello screening devono essere stati in Run-In per almeno 2 settimane.

• Per entrare nel Periodo di trattamento in doppio cieco, i partecipanti devono aver soddisfatto i seguenti criteri in base all'ultima visita del Periodo di arricchimento:

  • inibitore RAS al MTLDD per le 6 settimane precedenti durante il periodo di arricchimento senza aggiustamenti della dose;
  • Diuretico a qualsiasi dose a meno che non sia controindicato dal punto di vista medico o clinicamente intollerabile a giudizio dello sperimentatore (cioè ipotensione o ipokaliemia);
  • I partecipanti non devono aver avuto una variazione di peso maggiore o uguale a 3 kg dall'inizio dell'arricchimento alla fine del periodo di arricchimento e BNP sierico assoluto maggiore o uguale a 300 pg/mL (300 ng/L) all'ultimo arricchimento visita;
  • I partecipanti non devono aver avuto un aumento della creatinina sierica superiore a 0,5 mg/dL e un aumento superiore al 20% dall'inizio del periodo di arricchimento alla fine del periodo di arricchimento.

Criteri di esclusione:

Un partecipante non era idoneo per l'accesso al periodo di rodaggio se soddisfaceva uno dei seguenti criteri:

• - Il partecipante aveva una storia di edema periferico grave o edema facciale che richiedeva diuretici non correlati a traumi o una storia di mixedema nelle 4 settimane precedenti alla visita iniziale di Screening S1.
• Il partecipante aveva una storia di ipertensione polmonare, fibrosi polmonare o qualsiasi malattia polmonare che richiedesse ossigenoterapia (ad es. Malattia polmonare ostruttiva cronica, enfisema).
• - Il partecipante aveva una diagnosi documentata di insufficienza cardiaca, precedente ricovero per insufficienza cardiaca o corrente o costellazione di sintomi (dispnea da sforzo, edema del piede, ortopnea, dispnea parossistica notturna) ritenuti compatibili con insufficienza cardiaca, che non era spiegata da altre cause, e per i quali c'è stato un cambiamento nella terapia o altra gestione diretta all'insufficienza cardiaca.
• Il partecipante aveva una malattia renale non diabetica nota (diversa dai calcoli renali).
• Il partecipante aveva enzimi epatici elevati (alanina aminotransaminasi sierica [ALT] e/o aspartato aminotransaminasi sierica [AST]) > 3 × il limite superiore della norma (ULN).
• Il partecipante aveva un'emoglobina <9 g/dL (90 g/L).
• Il partecipante aveva una sensibilità ai diuretici dell'ansa.
• Il partecipante aveva una storia di reazione allergica o significativa sensibilità all'atrasentan (o ai suoi eccipienti) o composti simili.
• Il partecipante aveva una storia di malattia gastrointestinale cronica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aver causato un significativo malassorbimento gastrointestinale.
• Il partecipante aveva una storia di ipertensione secondaria (cioè stenosi dell'arteria renale emodinamicamente significativa, aldosteronismo primario o feocromocitoma).
• Il partecipante presentava comorbidità significative (ad esempio, tumore maligno avanzato, malattia epatica avanzata) con un'aspettativa di vita inferiore a 1 anno.

• - Il partecipante presentava una malattia cerebrovascolare (CVD) o una malattia coronarica (CAD) clinicamente significativa entro 3 mesi prima della visita di screening S1, definita come una delle seguenti:

  • Ricovero per MI o angina instabile; O
  • Angina di nuova insorgenza con studio funzionale positivo o angiogramma coronarico che rivela stenosi; O
  • Procedura di rivascolarizzazione coronarica; O
  • Attacco ischemico transitorio o ictus.
• - Il partecipante aveva ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale incluso atrasentan entro 3 mesi prima della visita di screening S1.
• Il partecipante ha ricevuto trattamenti di dialisi o era previsto che ricevesse dialisi o trapianto renale entro 6 mesi dallo screening.
• Il partecipante stava attualmente ricevendo rosiglitazone, moxonidina, bloccanti dell'aldosterone, aliskiren o una combinazione di ACEi e ARB.
• La partecipante era una donna in premenopausa definita come (ai fini dello studio) qualsiasi soggetto di sesso femminile con mestruazioni negli ultimi 2 anni. Per le donne di età < 50 anni, l'FSH sierico deve essere stato superiore a 35 UI/L. Le donne che erano chirurgicamente sterili o avevano una storia di isterectomia potrebbero non essere necessariamente in postmenopausa e dovevano anche avere un FSH > 35 UI/L.
• Il partecipante era ad alto rischio di prolungamento dell'intervallo QT/QTc come una storia familiare di sindrome del QT lungo, definita come prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 450 ms negli uomini o 460 ms nelle donne.
• Il partecipante aveva il diabete di tipo 1.
• Il partecipante è stato considerato clinicamente instabile per quanto riguarda la salute generale, metabolica o cardiovascolare come determinato dallo sperimentatore.