Undersøgelse af diabetisk nefropati med atrasentan (SONAR)

Inklusionskriterier:

• Deltageren eller den juridiske repræsentant havde frivilligt underskrevet og dateret en informeret samtykkeformular, godkendt af et Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), efter at undersøgelsens art var blevet forklaret, og deltageren havde mulighed for at spørge spørgsmål. Det informerede samtykke skal være underskrevet, før der blev udført undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Deltageren havde type 2-diabetes (inklusive deltagere med latent autoimmun diabetes eller insulinbehandlede deltagere uden diabetisk ketoacidose, som også havde en negativ anti-glutaminsyredecarboxylasetest OG et forhøjet post-prandialt serum C-peptidniveau) og var blevet behandlet med mindst én antihyperglykæmisk medicin og en angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEi) eller angiotensin II-receptorblokker (ARB; RAS-hæmmer) i mindst 4 uger før screening S2-besøget.

• For at komme ind i indkøringsperioden skal deltageren have opfyldt følgende kriterier baseret på screeningslaboratorieværdierne:

  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) 25 til 75 ml/min/1,73 m^2 [indtil eGFR-grænsen for deltagere (ca. 300) med en baseline på > 60 ml/min/1,73 m^2 blev nået] og et urinalbumin-kreatininforhold (UACR) større end eller lig med 300 og mindre end 5.000 mg/g (større end eller lig med 34 mg/mmol og mindre end 565 mg/mmol);
  • Serumalbumin større end eller lig med 2,5 g/dL (25 g/L);
  • Hjerne natriuretisk peptid (BNP) mindre end eller lig med 200 pg/ml (200 ng/L);
  • Systolisk blodtryk (SBP) større end eller lig med 110 og mindre end eller lig med 180 mmHg;
  • Serumkalium større end eller lig med 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) og mindre end eller lig med 6,0 ​​mEq/L (6,0 mmol/L);
  • Deltagere på en maksimal tolereret mærket daglig dosis (MTLDD) af en RAS-hæmmer i mere end eller lig med 4 uger og på et diuretikum på screeningstidspunktet, og som opfyldte ovenstående kriterier, kan være gået videre til det sidste besøg i indkørslen Periode (R6);
  • Deltagere, der allerede var på en MTLDD af en RAS-hæmmer i mere end eller lig med 4 uger og ikke på et diuretikum (medmindre det var medicinsk kontraindiceret) på screeningstidspunktet, skulle starte med et diuretikum og deltage i Run-In i mindst 2 uger.

• For at komme ind i berigelsesperioden skal deltageren have opfyldt følgende kriterier baseret på det sidste besøg i indkøringsperioden:

  • RAS-hæmmer ved MTLDD i de foregående 4 uger uden justering af dosis;
  • Deltagere, der var på en MTLDD RAS-hæmmer og ikke på et diuretikum (medmindre det er medicinsk kontraindiceret) på screeningstidspunktet, skal have været i Run-In i mindst 2 uger.

• For at komme ind i den dobbeltblindede behandlingsperiode skal deltagerne have opfyldt følgende kriterier baseret på det sidste besøg i berigelsesperioden:

  • RAS-hæmmer ved MTLDD i de foregående 6 uger i berigelsesperioden uden justering af dosis;
  • Diuretikum i enhver dosis, medmindre det er medicinsk kontraindiceret eller klinisk utåleligt efter investigators vurdering (dvs. hypotension eller hypokaliæmi);
  • Deltagerne må ikke have haft en vægtændring på mere end eller lig med 3 kg fra begyndelsen af ​​berigelsen til slutningen af ​​berigelsesperioden og absolut serum BNP større end eller lig med 300 pg/ml (300 ng/L) ved den sidste berigelse besøg;
  • Deltagerne må ikke have haft en stigning i serumkreatinin på mere end 0,5 mg/dL og større end 20 % stigning fra begyndelsen af ​​berigelsen til slutningen af ​​berigelsesperioden.

Ekskluderingskriterier:

En deltager var ikke berettiget til at deltage i indkøringsperioden, hvis han/hun opfyldte et af følgende kriterier:

• Deltageren havde en historie med alvorligt perifert ødem eller ansigtsødem, der krævede diuretika, der ikke var relateret til traumer, eller en historie med myxødem i de foregående 4 uger til det indledende screening S1-besøg.
• Deltageren havde en historie med pulmonal hypertension, lungefibrose eller andre lungesygdomme, der kræver iltbehandling (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, emfysem).
• Deltageren havde en dokumenteret diagnose hjertesvigt, tidligere hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller aktuelle eller konstellation af symptomer (dyspnø ved anstrengelse, pedalødem, ortopnø, paroxysmal natlig dyspnø) menes at være forenelig med hjertesvigt, som ikke blev forklaret af andre årsager, og for hvilke der var en ændring i medicin eller anden behandling rettet mod hjertesvigt.
• Deltageren havde kendt ikke-diabetisk nyresygdom (bortset fra nyresten).
• Deltageren havde forhøjede leverenzymer (serumalaninaminotransaminase [ALT] og/eller serumaspartataminotransaminase [AST]) > 3 × den øvre normalgrænse (ULN).
• Deltageren havde hæmoglobin < 9 g/dL (90 g/L).
• Deltageren havde en følsomhed over for loop-diuretika.
• Deltageren havde en historie med en allergisk reaktion eller betydelig følsomhed over for atrasentan (eller dets hjælpestoffer) eller lignende forbindelser.
• Deltageren havde en historie med kronisk gastrointestinal sygdom, som efter investigators mening kan have forårsaget signifikant GI malabsorption.
• Deltageren havde en historie med sekundær hypertension (dvs. hæmodynamisk signifikant nyrearteriestenose, primær aldosteronisme eller fæokromocytom).
• Deltageren havde signifikante komorbiditeter (f.eks. fremskreden malignitet, fremskreden leversygdom) med en forventet levetid på mindre end 1 år.

• Deltageren havde klinisk signifikant cerebrovaskulær sygdom (CVD) eller koronararteriesygdom (CAD) inden for 3 måneder før screening S1-besøget, defineret som en af ​​følgende:

  • Hospitalsindlæggelse for MI eller ustabil angina; eller
  • Nyopstået angina med positiv funktionel undersøgelse eller koronar angiogram, der afslører stenose; eller
  • Koronar revaskulariseringsprocedure; eller
  • Forbigående iskæmisk angreb eller slagtilfælde.
• Deltageren havde modtaget ethvert forsøgslægemiddel, inklusive atrasentan, inden for 3 måneder før screening S1-besøget.
• Deltageren modtog dialysebehandlinger eller forventedes at modtage dialyse eller nyretransplantation inden for 6 måneder efter screening.
• Deltageren fik i øjeblikket rosiglitazon, moxonidin, aldosteronblokkere, aliskiren eller en kombination af ACEi og ARB.
• Deltageren var en præmenopausal kvinde defineret som (til undersøgelsesformål) enhver kvindelig forsøgsperson med menstruation inden for de seneste 2 år. For kvinder, der var <50 år gamle, skal serum-FSH have været større end 35 IE/L. Kvinder, der var kirurgisk sterile eller havde en historie med hysterektomi, behøver ikke nødvendigvis at være postmenopausale og skal også have haft et FSH > 35 IE/L.
• Deltageren havde høj risiko for QT/QTc-forlængelse, såsom en familiehistorie med lang QT-syndrom, defineret som QTc-forlængelse på mere end 450 ms hos mænd eller 460 ms hos kvinder.
• Deltageren havde type 1 diabetes.
• Deltageren blev anset for at være klinisk ustabil med hensyn til generel, metabolisk eller kardiovaskulær sundhed som bestemt af investigator.