Artemether-Lumefantrine -valmisteen tehokkuus ja biologinen hyötyosuus vakavasti aliravituilla lapsilla (MAL-NUT)

Tutkimushypoteesi:

Oletamme, että AL:n tehokkuus saattaa heikentyä vakavasti aliravituilla lapsilla, koska malarialääkkeiden biologinen hyötyosuus on heikentynyt tässä populaatiossa.

Tavoitteet:

Tutkimuksen yleistavoite on vastata kysymykseen: "Onko nykyinen Artemether-Lumefantrine-annos (AL) vähemmän tehokas vakavasti aliravituilla lapsilla verrattuna ei-vakavasti aliravittuihin lapsiin, koska biologinen hyötyosuus on heikentynyt?" Pyrimme arvioimaan, pitäisikö nykyistä hoitoannosta mukauttaa tälle tietylle väestölle.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on vertailla hoidon epäonnistumisasteita (PCR-korjauksen jälkeen) vakavasti aliravittujen ja ei-vakavasti aliravittujen lasten välillä.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• Vertaa lumefantriinin biologista hyötyosuutta vakavasti aliravittujen ja ei-vakavasti aliravittujen lasten välillä (AUC, pitoisuus 7. päivänä…)
• Vertaa muita tehokkuusparametreja (kuten varhaisen parasitologisen epäonnistumisen, varhaisen kliinisen epäonnistumisen, myöhäisen hoidon epäonnistumisen, uudelleeninfektion ja uusiutumisen) ja turvallisuusparametreja vakavasti aliravittujen ja ei-vakavasti aliravittujen lasten välillä.
• Lisäksi, jos varhaisen parasitologisen epäonnistumisen määrä näyttää korkealta vakavasti aliravituilla lapsilla, mittaamme artemisiniinijohdannaisen biologisen hyötyosuuden ja vertaamme sitä vakavasti aliravittujen ja ei-vakavasti aliravittujen lasten välillä.

Asetukset:

Tämä tutkimus tehdään kahdessa paikassa Malissa ja Nigerissä, kahdessa maassa, jotka kärsivät eniten malariasta ja aliravitsemuksesta. Malarian leviäminen on korkea noin heinäkuusta joulukuuhun, mikä vastaa aliravitsemuksen huippua.

Tutkimuspopulaatio:

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan 6–59 kuukauden ikäisiä lapsia, joilla on komplisoitumaton P. falciparum -malaria, WHO:n standardoidun malarialääkkeiden tehokkuuden seurantaa koskevan protokollan mukaisesti.

Vakavan akuutin aliravitsemuksen määritelmä on paino-pituus <-3 z-pistettä WHO:n 2006 kasvustandardien mukaan tai keskiolkavarren ympärysmitta (MUAC) <115 mm.

Ei-vakavan akuutin aliravitsemuksen määritelmä on paino/pituus z-pisteet ≥-3 ja MUAC ≥115 mm.

Vaikeasti kitukasvuiset lapset (pituus-ikä z -pisteet <-3) jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, joka keskittyy ensisijaisesti hukkaan heitetyihin lapsiin.

Seuraavia sisällyttämiskriteerien muutoksia sovelletaan WHO:n standardoituun protokollaan:

• Loisten tiheyden (PD) alemman tason lasku 2000 loisesta 1000 loiseen mikrolitraa kohti, koska aiemmat tutkimukset osoittivat näillä potilailla usein vähäisiä loisia.
• Aliravittujen lasten käsivarsissa aliravitsemus <-3 z-pistemäärä on mieluummin mukaanlukien kriteeri kuin poissulkemiskriteeri.
• Lapset, joilla on akuutin aliravitsemuksen komplikaatioita ja jotka tarvitsevat intensiivistä hoitoa, suljetaan pois.

Opiskelumenettelyt:

Lapset seulotaan jokaisen paikan ravitsemuskeskuksessa ja lastenosastolla.

Kaksi ei-aliravittua lasta otetaan mukaan pian kunkin aliravitun lapsen ilmoittautumisen jälkeen (mieluiten saman viikon aikana), jotta osallistuminen voidaan suorittaa rinnakkain kahdelle tutkimusryhmälle, mikä hyödyttää tutkimuspopulaation edustavuutta koko ajan. malariakausi. Suhde 2 ei-vakavasti aliravittua lasta yhtä vakavasti aliravittua lasta kohti on valittu vähentämään rekrytoitavien vakavasti aliravittujen lasten kokonaismäärää.

Hoidon ottamista valvotaan ja lapsia seurataan 42 päivän ajan WHO:n standardoidun protokollan4 mukaisesti. PCR:ää käytetään erottamaan uusiutuminen ja uudelleeninfektio.

Aliravituilla lapsilla toteutetaan rinnakkain myös standardoitu ravitsemuskuntoutusohjelma ja viikoittainen seuranta sisältää ravitsemuskuntoutuksen arvioinnin.

Hoidon haittatapahtumia seurataan ja perustetaan Data Safety Monitory Board (DSMB).

Tutkimuslääkkeiden biologisen hyötyosuuden arvioimiseksi käytetään populaatiofarmakokineettista lähestymistapaa verinäytteiden määrän vähentämiseksi. Kapillaariveri kerätään suodatinpaperille lumefantriinin pitoisuuksien mittaamista varten 5 kertaa päivän 0 ja 7 välillä. Määrityksissä käytetään nestekromatografiatekniikkaa tandem-massaspektrometrian kanssa.

Tilastollisia huomioita:

Tehokkuusanalyysi:

Ensisijaisessa analyysissä verrataan AL:n tehokkuutta aliravituilla lapsilla verrattuna ei-aliravittuihin lapsiin.

Se on suunniteltu havaitsemaan vähintään 8 %:n karkea ero riittävien kliinisten ja parasitologisten vasteiden (ACPR) osuudessa aliravittujen lasten populaatiossa (87 % vs. 95 % ei-aliravitelluilla lapsilla molemmilla hoitoyhdistelmillä) tilastollisella teholla. 80 % ja kaksipuolinen merkitsevyystaso 5 %. Mukaan otetaan 160 vakavasti aliravittua lasta ja 320 ei-vakavasti aliravittua lasta. Ylimääräinen 10 % lisätään seuranta- ja poissulkemistappioiden huomioon ottamiseksi, jolloin kutakin arvioitua hoitoa kohden saadaan 180 aliravittua lasta ja 360 ei-aliravittua lasta. Kaiken kaikkiaan rekrytoidaan yhteensä 540 lasta.

Tutkimuksen ensisijaisen tavoitteen saavuttamiseksi käytämme monimuuttujamalleja, joissa ACPR selitetään aliravitsemustilalla sen jälkeen, kun on mukautettu perusparasitemian, iän ja muiden lähtötilanteen ominaisuuksien perusteella, jotka eroavat kahden lapsipopulaation välillä. Käytetään Coxin suhteellisia vaaramalleja ja logistisia regressiomalleja.

Farmakokinetiikka (PK) analyysi:

Populaatiofarmakokinetiikkaa käytetään WHO:n ohjeiden mukaisesti, joissa suositellaan viittä lumefantriinin näytteenottoikkunaa. Ihannetapauksessa jokaisen näytteenottoikkunan tulisi sisältää yhtä suuri määrä näytteitä satunnaisesti jaettuna ikkunan kestoon. Vaihtoehtoisesti käytämme kiinteitä, ennalta määrättyjä näytteenottoaikoja ehdotettujen ikkunoiden sisällä, jotka sopivat muihin protokollan edellyttämiin näytteisiin. Viisi verinäytettä otetaan 180 vakavasti aliravitulta lapselta ja 180 ei-vakavasti aliravitulta lapselta (satunnaisesti valittu), minkä avulla voimme saada tutkittuja populaatioita edustavia tietoja5.

Verinäytteiden ottamisen rajoittamiseksi vakavasti aliravituilta lapsilta päätimme rajoittaa PK-arvioinnin aluksi lumefantriiniin, joka altistuminen korreloi eniten kokonaishoitovasteeseen5.

Meillä on mahdollisuus lisätä artemisiniinijohdannaisten annostus toisessa vaiheessa, jos havaitaan "suhteellisen korkea" varhaisten parasitologisten epäonnistumisten määrä tai heikentynyt loisten puhdistuma. Itse asiassa tärkein farmakodynaaminen vaikutus alun perin (3 ensimmäisen hoitopäivän aikana) on artemisiniinikomponentin vaikutus5. Jos loisia esiintyy edelleen päivänä 3, se voi johtua alialtistumisesta artemisiniinikomponentille. Muuten ei ole mitään syytä epäillä tällaista alialtistusta.

DSMB:llä on velvollisuus seurata tarkasti kaikkia varhaisen parasitologisen epäonnistumisen tapauksia ja suositella artemetrin PK-arvioinnin lisäämistä, jos se katsoo, että määrä on "odottamattoman korkea".

PK-tiedot analysoidaan käyttämällä epälineaarista sekavaikutelmamallinnusta (ulkopuolisen yhteistyön kanssa).

Hyödyt ja riskit:

Osallistujat saavat maksutonta hoitoa vahvistettuun malariadiagnoosiin. Osallistujat hyötyvät myös säännöllisistä vierailuista, joilla varmistetaan, että hoito poistaa malariatartunnan ja mahdolliset toistuvat malariajaksot tai uusien sairauksien ilmaantuminen hoidetaan nopeasti. Aliravitut potilaat hyötyvät standardoidusta ravitsemuskuntoutusohjelmasta.

Lapsia pyydetään tulemaan tutkimuspaikalle säännölliseen tarkastukseen, ja hänelle otetaan useita verinäytteitä, joita ei tapahtuisi, jos häntä ei oteta mukaan tutkimukseen.

Eettiset ja sääntelyyn liittyvät näkökohdat:

Tutkimuksen on rahoittanut MSF:n innovaatiorahasto. Pöytäkirja toimitetaan MSF:n eettisen arviointilautakunnan ja Malin institutionaalisen eettisen komitean hyväksyttäväksi.

DSMB seuraa tarkasti varhaisia ​​parasitologisia epäonnistumisia ja seuraa vakavia haittatapahtumia.

Ulkopuolinen seuranta suoritetaan tutkimuksen aikana.