중증 영양실조 아동에 대한 Artemether-Lumefantrine의 효능 및 생체 이용률 (MAL-NUT)

연구 가설:

우리는 이 집단에서 항말라리아 약물의 생물학적 이용 가능성이 손상되어 심각한 영양실조 아동에서 AL 효능이 손상될 수 있다는 가설을 세웁니다.

목표:

이 연구의 일반적인 목적은 질문에 답하는 것입니다. 우리는 현재 치료 용량이 이 특정 집단에 대해 조정되어야 하는지 여부를 평가하는 것을 목표로 합니다.

이 연구의 주요 목적은 중증 영양실조 아동과 심각하지 않은 영양실조 아동 간의 치료 실패율(PCR 교정 후)을 비교하는 것입니다.

보조 목표는 다음과 같습니다.

• 중증 영양실조 아동과 그렇지 않은 아동 사이에서 루메판트린의 생체이용률을 비교하기 위해(AUC, 7일째 농도…)
• 중증 영양실조 아동과 심각하지 않은 영양실조 아동 간의 다른 유효성 매개변수(예: 조기 기생충학적 실패율, 초기 임상 실패율, 후기 치료 실패율, 재감염 및 재발) 및 안전성 매개변수를 비교합니다.
• 또한 중증 영양실조 아동에서 초기 기생충학적 실패율이 높게 나타나면 아르테미시닌 유도체의 생체 이용률을 측정하고 중증 영양실조 아동과 그렇지 않은 아동을 비교할 것입니다.

설정:

이 연구는 말라리아와 영양실조의 영향을 가장 많이 받는 두 국가인 말리와 니제르의 두 곳에서 수행될 예정이며, 영양실조가 정점에 해당하는 대략 7월부터 12월까지 말라리아 전파가 높습니다.

연구 인구:

이 연구는 항말라리아제 효능 감시를 위한 WHO 표준화 프로토콜에 따라 6개월에서 59개월 사이의 단순 P. falciparum 말라리아에 걸린 어린이를 등록할 것입니다.

중증 급성 영양실조의 정의는 WHO 2006 성장 기준 참조에 대한 키 대비 체중 <-3 z-점수 또는 MUAC(middle upper arm circumference) < 115mm입니다.

심각하지 않은 급성 영양실조의 정의는 신장 대비 체중 z 점수 ≥-3 및 MUAC ≥115mm입니다.

심각한 발육부진 아동(연령 대비 신장 z 점수 <-3)은 주로 쇠약 아동에 초점을 맞춘 이 연구에서 제외됩니다.

표준화된 WHO 프로토콜과 비교하여 다음과 같은 포함 기준 수정이 적용됩니다.

• 기생충 밀도(PD)의 낮은 수준이 마이크로리터당 2000개에서 1000개로 감소했습니다.
• 영양실조 아동군에서 영양실조 <-3 z-score는 제외 기준이 아닌 포함 기준이 될 것입니다.
• 집중 치료가 필요한 급성 영양 실조 합병증이있는 어린이는 제외됩니다.

연구 절차:

아동은 각 기관의 영양센터와 소아과 병동에서 선별검사를 받게 됩니다.

영양실조가 아닌 아동 2명은 영양실조 아동 등록 후 곧(이상적으로는 같은 주 동안) 등록하여 두 연구 그룹에 대해 병렬로 포함을 수행할 수 있도록 하며 전체 기간 동안 연구 인구의 대표성 측면에서 이점을 제공합니다. 말라리아 시즌. 중증 영양실조 아동 1명당 심각하지 않은 영양실조 아동 2명 비율을 선택하여 모집할 중증 영양실조 아동의 총 수를 줄였습니다.

WHO 표준화 프로토콜4에 따라 치료 섭취량을 감독하고 어린이를 42일 동안 추적 관찰합니다. PCR은 재발과 재감염을 구별하는 데 사용됩니다.

영양실조아동의 경우 표준화된 영양재활 프로그램도 병행하여 매주 영양재활 평가를 실시한다.

치료 부작용이 모니터링되고 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)가 설립됩니다.

연구 약물의 생체이용률을 평가하기 위해 혈액 샘플링 횟수를 줄이기 위해 인구 약동학 접근법을 사용할 것입니다. 루메판트린 농도 측정을 위해 0일과 7일 사이에 5회 여과지에서 모세혈관 혈액을 수집합니다. 분석은 탠덤 질량 분석법을 사용한 액체 크로마토그래피 기술을 사용합니다.

통계적 고려 사항:

효능 분석:

1차 분석은 영양실조 아동과 그렇지 않은 아동에서 AL의 효능을 비교할 것입니다.

그것은 통계적 힘으로 영양실조 아동 인구의 적절한 임상 및 기생충 반응(ACPR) 비율에서 최소 8%의 조잡한 차이를 감지하도록 설계될 것입니다(두 치료 조합에 대해 영양실조가 아닌 아동의 87% 대 95%). 80%이고 양측 유의 수준은 5%입니다. 중증 영양실조 아동 160명과 중증이 아닌 아동 320명이 등록됩니다. 추가 10%는 후속 조치 및 제외에 대한 손실을 설명하기 위해 추가되어 평가된 각 치료에 대해 180명의 영양실조 어린이와 360명의 영양실조가 아닌 어린이로 산출됩니다. 요약하자면, 총 540명의 아이들이 모집될 것입니다.

연구의 주요 목적에 답하기 위해 ACPR이 기준선 기생충혈증, 연령 및 두 아동 모집단 간에 다른 기준선 특성을 조정한 후 영양실조 상태로 설명되는 다변량 모델을 사용할 것입니다. Cox 비례 위험 모델 및 로지스틱 회귀 모델이 사용됩니다.

약동학(PK) 분석:

루메판트린에 대한 5개의 샘플링 창을 권장하는 WHO 지침에 따라 인구 약동학 접근법이 사용될 것입니다. 이상적으로는 각 샘플링 창에는 창 기간 동안 무작위로 배포된 동일한 수의 샘플이 포함되어야 합니다. 또는 프로토콜에서 요구하는 다른 샘플링에 맞는 제안된 창 내에서 미리 결정된 고정 샘플링 시간을 사용합니다. 등록된 180명의 중증 영양실조 아동과 180명의 중증 영양실조 아동(무작위 선택)에서 5개의 혈액 샘플을 수집하여 연구 인구를 대표하는 데이터를 얻을 수 있습니다5.

중증 영양실조 아동의 혈액 샘플링을 제한하기 위해 초기에 노출이 전반적인 치료 반응과 가장 관련이 있는 루메판트린에 대한 PK 평가를 제한하도록 선택했습니다5.

초기 기생충학적 실패 또는 손상된 기생충 제거 비율이 "상대적으로 높은" 관찰된 경우 두 번째 단계에서 아르테미시닌 유도체의 용량을 추가할 가능성이 있습니다. 실제로, 초기에(치료 첫 3일 동안) 주요 약력학 효과는 아르테미시닌 성분의 효과입니다5. 기생충이 3일째에도 여전히 존재한다면 아르테미시닌 성분에 대한 노출 부족 때문일 수 있습니다. 그렇지 않으면 그러한 노출 부족을 의심할 이유가 없습니다.

DSMB는 초기 기생충 실패의 모든 사례를 면밀히 모니터링하고 비율이 "예기치 않게 높다"고 판단되는 경우 artemether PK 평가를 추가하도록 권장할 책임이 있습니다.

PK 데이터는 비선형 혼합 효과 모델링(외부 파트너십 포함)을 사용하여 분석됩니다.

이점 및 위험:

참가자를 위한 혜택은 말라리아 진단이 확인된 경우 무료로 치료를 받는 것입니다. 참가자는 정기적인 방문을 통해 치료를 통해 말라리아 감염을 제거하고 재발성 말라리아 에피소드 또는 새로운 질병의 출현을 신속하게 치료할 수 있습니다. 영양 실조 환자는 표준화된 영양 재활 프로그램의 혜택을 받을 수 있습니다.

아이는 정기적인 검사를 위해 연구 현장에 오도록 요청을 받을 것이며 연구에 등록하지 않았다면 일어나지 않았을 일련의 혈액 샘플링에 노출될 것입니다.

윤리 및 규제 고려 사항:

이 연구는 국경없는의사회 혁신 기금의 지원을 받았습니다. 프로토콜은 MSF 윤리 심의 위원회와 Malian 기관 윤리 위원회의 승인을 위해 제출됩니다.

DSMB는 초기 기생충 실패를 면밀히 모니터링하고 심각한 부작용을 추적합니다.

연구 중에 외부 모니터링이 수행됩니다.