Effekt och biotillgänglighet av artemether-lumefantrin hos svårt undernärda barn (MAL-NUT)

Studiehypotes:

Vi antar att AL-effekten kan försämras hos allvarligt undernärda barn på grund av nedsatt biotillgänglighet av antimalarialäkemedel i denna population.

Mål:

Det allmänna syftet med studien är att svara på frågan: "Är den nuvarande dosen av Artemether-Lumefantrine (AL) mindre effektiv hos allvarligt undernärda jämfört med icke-allvarligt undernärda barn, på grund av nedsatt biotillgänglighet?" Vi strävar efter att bedöma om den aktuella behandlingsdosen ska justeras för denna specifika population.

Det primära syftet med studien är att jämföra frekvensen av behandlingsmisslyckanden (efter PCR-korrigering) mellan allvarligt undernärda och icke-allvarligt undernärda barn.

De sekundära målen är:

• Att jämföra biotillgängligheten av lumefantrin mellan allvarligt undernärda och icke allvarligt undernärda barn (AUC, koncentration vid dag 7...)
• Att jämföra andra effektparametrar (såsom frekvensen av tidig parasitologisk svikt, tidig klinisk svikt, sen terapeutisk svikt, återinfektion och återväxt) och säkerhetsparametrar mellan allvarligt undernärda och icke-allvarligt undernärda barn.
• Dessutom, om frekvensen av tidig parasitologisk misslyckande verkar hög hos allvarligt undernärda barn, kommer vi att mäta biotillgängligheten av artemisininderivatet och jämföra den mellan allvarligt undernärda och icke-allvarligt undernärda barn.

Inställningar:

Denna studie kommer att genomföras på två platser i Mali och Niger, två länder som är mest drabbade av malaria och undernäring, med en hög malariaöverföring ungefär från juli till december, vilket motsvarar undernäringstoppen.

Studera befolkning:

Denna studie kommer att registrera barn med okomplicerad P. falciparum-malaria i åldern mellan 6 och 59 månader, enligt WHO:s standardiserade protokoll för övervakning av antimalarialäkemedelseffekt.

Definitionen av allvarlig akut undernäring kommer att vara vikt-för-längd <-3 z-poäng enligt referens WHO 2006 tillväxtstandarder eller mellanarms omkrets (MUAC) <115 mm.

Definitionen av icke-svår akut undernäring kommer att vara en vikt-för-höjd z-score ≥-3 och MUAC ≥115 mm.

Barn med kraftigt förkrånglade barn (längd-för-ålder z-poäng <-3) kommer att exkluderas från denna studie, som främst är inriktad på bortkastade barn.

Följande ändringar av inklusionskriterierna kommer att tillämpas, jämfört med det standardiserade WHO-protokollet:

• Minskad lägre nivå av parasitdensitet (PD) från 2000 till 1000 parasiter per mikroliter, eftersom tidigare studier visat ofta låga parasitemier hos dessa patienter.
• I armarna med undernärda barn kommer undernäring <-3 z-poäng att vara ett inklusionskriterium snarare än ett uteslutningskriterium.
• Barn med komplikationer av akut undernäring som behöver intensiv behandling kommer att uteslutas.

Studieprocedurer:

Barn kommer att undersökas på renutritionscentret och pediatriska avdelningen på varje plats.

Två icke-undernärda barn kommer att skrivas in strax efter inskrivningen av varje undernärt barn (helst under samma vecka), för att möjliggöra parallella inklusioner för de två studiegrupperna, med fördel i form av representativitet för studiepopulationen i hela studien. malariasäsong. Förhållandet 2 icke-allvarligt undernärda barn för 1 svårt undernärt har valts för att sänka det totala antalet allvarligt undernärda barn som ska rekryteras.

Behandlingsintaget kommer att övervakas och barn kommer att följas upp i 42 dagar, enligt WHO:s standardiserade protokoll4. PCR kommer att användas för att särskilja återväxt och återinfektion.

Hos undernärda barn kommer även det standardiserade näringsrehabiliteringsprogrammet att genomföras parallellt, och veckovis uppföljning kommer att omfatta bedömning av nutritionsrehabilitering.

Biverkningar vid behandling kommer att övervakas och en Data Safety Monitory Board (DSMB) kommer att inrättas.

För att bedöma biotillgängligheten av studieläkemedlen kommer en populationsfarmakokinetik att användas för att minska antalet blodprovstagningar. Kapillärblod kommer att samlas in på filterpapper för mätning av lumefantrinkoncentrationer, 5 gånger mellan dag 0 och dag 7. Analyser kommer att använda en vätskekromatografiteknik med tandemmasspektrometri.

Statistiska överväganden:

Effektanalys:

Den primära analysen kommer att jämföra effekten av AL hos undernärda barn kontra icke-undernärda barn.

Den kommer att utformas för att upptäcka en minsta grov skillnad på 8 % i frekvensen Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) i befolkningen av undernärda barn (87 % mot 95 % hos icke-undernärda barn för båda behandlingskombinationerna), med en statistisk styrka på 80 % och en 2-sidig signifikansnivå på 5 %. 160 svårt undernärda barn och 320 icke gravt undernärda barn kommer att skrivas in. Ytterligare 10 % kommer att läggas till för att ta hänsyn till förluster vid uppföljning och uteslutningar, vilket ger 180 undernärda barn och 360 icke-undernärda barn för varje utvärderad behandling. Sammanfattningsvis kommer totalt 540 barn att rekryteras som helhet.

För att svara på det primära syftet med studien kommer vi att använda multivariata modeller där ACPR kommer att förklaras av undernäringsstatus efter justering för baslinjeparasitemi, ålder och andra baslinjeegenskaper som skiljer sig mellan de två populationerna av barn. Cox proportional hazards-modeller och logistiska regressionsmodeller kommer att användas.

Farmakokinetik (PK) analys:

En populationsfarmakokinetik kommer att användas, enligt WHO:s riktlinjer som rekommenderar 5 provtagningsfönster för lumefantrin. Helst bör varje provtagningsfönster innehålla lika många prover slumpmässigt fördelade över fönstrets varaktighet. Alternativt kommer vi att använda fasta, förutbestämda provtagningstider inom de föreslagna fönstren, som passar andra provtagningar som krävs av protokollet. De 5 blodproverna kommer att samlas in från de 180 allvarligt undernärda barnen som registrerats och i 180 icke-allvarligt undernärda barn (slumpmässigt utvalda), vilket kommer att tillåta oss att erhålla data som är representativa för de studerade populationerna5.

För att begränsa blodprovstagningen hos svårt undernärda barn väljer vi att initialt begränsa farmakokinetik-bedömningen till lumefantrin, vilken exponering är mest korrelerad till det totala behandlingssvaret5.

Vi kommer att ha möjlighet att lägga till dosen av artemisininderivat i en andra fas, i händelse av "relativt hög" observerad frekvens av tidiga parasitologiska misslyckanden eller försämrad parasitclearance. Faktum är att den huvudsakliga farmakodynamiska effekten initialt (under de första 3 dagarna av behandlingen) är artemisininkomponenten5. Om parasiter fortfarande är närvarande på dag 3 kan det bero på underexponering för artemisininkomponenten. Annars finns det ingen anledning att misstänka sådan underexponering.

DSMB kommer att ha ansvaret att noggrant övervaka alla fall av tidigt parasitologiskt misslyckande, och att rekommendera att lägga till artemether PK-bedömning om de anser att frekvensen är "oväntat hög".

PK-data kommer att analyseras med hjälp av icke-linjär modellering med blandade effekter (med externt partnerskap).

Fördelar och risker:

Fördel för deltagarna kommer att vara att få kostnadsfri behandling för en bekräftad diagnos av malaria. Deltagarna kommer också att dra nytta av regelbundna besök som säkerställer att behandlingen rensade malariainfektionen och varje återkommande malariaepisod eller uppkomst av nya sjukdomar kommer att behandlas snabbt. Undernärda patienter kommer att dra nytta av det standardiserade näringsrehabiliteringsprogrammet.

Barnet kommer att uppmanas att komma till studieplatsen för regelbunden kontroll och kommer att utsättas för en serie blodprovstagningar som inte skulle hända om han inte var inskriven i studien.

Etiska och regulatoriska överväganden:

Studien har finansierats av MSFs innovativa fond. Protokollet överlämnas till godkännande av Läkare Utan Gränsers etikprövningsnämnd och Malians institutionella etikkommitté.

En DSMB kommer noga att övervaka tidiga parasitologiska misslyckanden och följa allvarliga biverkningar.

En extern övervakning kommer att utföras under studien.