Eficacia y biodisponibilidad de arteméter-lumefantrina en niños con desnutrición grave (MAL-NUT)
Eficacia y biodisponibilidad de la combinación fija de arteméter y lumefantrina en niños con desnutrición grave en comparación con niños sin desnutrición grave
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hipótesis del estudio:
Presumimos que la eficacia de AL podría verse afectada en niños con desnutrición grave, debido a la biodisponibilidad deficiente de los medicamentos antipalúdicos en esta población.
Objetivos:
El objetivo general del estudio es responder a la pregunta: "¿Es la dosis actual de Arteméter-Lumefantrina (AL) menos eficaz en los niños con desnutrición severa en comparación con los niños sin desnutrición severa, debido a la alteración de la biodisponibilidad?" Nuestro objetivo es evaluar si la dosis de tratamiento actual debe ajustarse para esta población específica.
El objetivo principal del estudio es comparar las tasas de fracaso del tratamiento (después de la corrección de PCR) entre niños con desnutrición severa y sin desnutrición severa.
Los objetivos secundarios son:
- Comparar la biodisponibilidad de lumefantrina entre niños con desnutrición grave y sin desnutrición grave (AUC, concentración en el día 7...)
- Comparar otros parámetros de eficacia (como las tasas de falla parasitológica temprana, falla clínica temprana, falla terapéutica tardía, reinfección y recrudecimiento) y parámetros de seguridad entre niños con desnutrición severa y sin desnutrición severa.
- Además, si la tasa de falla parasitológica temprana parece alta en niños con desnutrición severa, mediremos la biodisponibilidad del derivado de la artemisinina y la compararemos entre niños con desnutrición severa y sin desnutrición severa.
Ajustes:
Este estudio se llevará a cabo en dos sitios en Malí y Níger, los dos países más afectados por la malaria y la desnutrición, con una alta transmisión de malaria aproximadamente de julio a diciembre, que corresponde al pico de desnutrición.
Población de estudio:
Este estudio incluirá a niños con paludismo por P. falciparum no complicado de entre 6 y 59 meses, de acuerdo con el protocolo estandarizado de la OMS para la vigilancia de la eficacia de los medicamentos antipalúdicos.
La definición de desnutrición aguda grave será peso para la talla <-3 puntuaciones z con respecto a los estándares de crecimiento de referencia de la OMS de 2006 o circunferencia del brazo medio superior (MUAC) <115 mm.
La definición de desnutrición aguda no severa será un puntaje z de peso para la talla ≥-3 y MUAC ≥115 mm.
Los niños con retraso del crecimiento grave (puntuación z de altura para la edad <-3) se excluirán de este estudio, que se centra principalmente en niños emaciados.
Se aplicarán las siguientes modificaciones de los criterios de inclusión, en comparación con el protocolo estandarizado de la OMS:
- Disminución del nivel inferior de densidad parasitaria (DP) de 2000 a 1000 parásitos por microlitro, ya que estudios previos mostraron bajas parasitemias frecuentes en estos pacientes.
- En los brazos de niños desnutridos, la desnutrición <-3 z-score será un criterio de inclusión en lugar de un criterio de exclusión.
- Se excluirán los niños con complicaciones de desnutrición aguda que necesiten tratamiento intensivo.
Procedimientos de estudio:
Los niños serán evaluados en el centro de renutrición y la sala de pediatría de cada sitio.
Se inscribirán dos niños no desnutridos poco después de la inscripción de cada niño desnutrido (idealmente, durante la misma semana), para permitir realizar inclusiones en paralelo para los dos grupos de estudio, con beneficio en términos de representatividad de la población de estudio a lo largo del temporada de paludismo. Se ha elegido la proporción de 2 niños con desnutrición no severa por 1 con desnutrición severa para reducir el número total de niños con desnutrición severa a reclutar.
Se supervisará la ingesta del tratamiento y se hará un seguimiento de los niños durante 42 días, según el protocolo estandarizado de la OMS4. Se utilizará PCR para distinguir el recrudecimiento y la reinfección.
En los niños desnutridos, también se realizará paralelamente el programa estandarizado de rehabilitación nutricional y el seguimiento semanal incluirá la valoración de la rehabilitación nutricional.
Los eventos adversos del tratamiento serán monitoreados y se instituirá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB).
Para evaluar la biodisponibilidad de los fármacos del estudio, se utilizará un enfoque de farmacocinética poblacional para reducir el número de muestras de sangre. Se recogerá sangre capilar en papel de filtro para medir las concentraciones de lumefantrina, 5 veces entre el día 0 y el día 7. Los ensayos utilizarán una técnica de cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem.
Consideraciones estadísticas:
Análisis de eficacia:
El análisis primario comparará la eficacia de AL en niños desnutridos versus niños no desnutridos.
Estará diseñado para detectar una diferencia bruta mínima del 8% en la tasa de Respuesta Clínica y Parasitológica Adecuada (ACPR) en la población de niños desnutridos (87% versus 95% en niños no desnutridos para ambas combinaciones de tratamiento), con un poder estadístico del 80% y un nivel de significancia bilateral del 5%. Se inscribirán 160 niños con desnutrición severa y 320 niños con desnutrición no severa. Se agregará un 10% adicional para contabilizar las pérdidas de seguimiento y las exclusiones, lo que arroja 180 niños desnutridos y 360 niños no desnutridos por cada tratamiento evaluado. En resumen, se reclutarán un total de 540 niños en su conjunto.
Para responder al objetivo principal del estudio, utilizaremos modelos multivariados en los que la ACPR se explicará por el estado de desnutrición después de ajustar la parasitemia inicial, la edad y otras características iniciales que difieren entre las dos poblaciones de niños. Se utilizarán modelos de riesgos proporcionales de Cox y modelos de regresión logística.
Análisis de farmacocinética (PK):
Se utilizará un enfoque de farmacocinética poblacional, de acuerdo con las pautas de la OMS que recomiendan 5 ventanas de muestreo para lumefantrina. Idealmente, cada ventana de muestreo debería contener un número igual de muestras distribuidas aleatoriamente durante la duración de la ventana. Como alternativa, utilizaremos tiempos de muestreo fijos y predeterminados dentro de los intervalos sugeridos, que se ajustarán a otros muestreos requeridos por el protocolo. Las 5 muestras de sangre se recogerán en los 180 niños con desnutrición grave incluidos y en 180 niños con desnutrición no grave (elegidos aleatoriamente), lo que nos permitirá obtener datos representativos de las poblaciones estudiadas5.
Para limitar el muestreo de sangre en niños con desnutrición grave, optamos por restringir inicialmente la evaluación farmacocinética a la lumefantrina, cuya exposición está más correlacionada con la respuesta general al tratamiento5.
Tendremos la posibilidad de añadir la dosificación de derivados de la artemisinina en una segunda fase, en caso de que se observe una tasa "relativamente alta" de fallas parasitológicas tempranas o alteración de la eliminación del parásito. De hecho, el principal efecto farmacodinámico inicialmente (durante los primeros 3 días de tratamiento) es el del componente artemisinina5. Si los parásitos todavía están presentes en el día 3, podría deberse a una exposición insuficiente al componente de artemisinina. De lo contrario, no hay razón para sospechar tal subexposición.
El DSMB tendrá la responsabilidad de monitorear de cerca todos los casos de falla parasitológica temprana y recomendar agregar la evaluación PK de arteméter si considera que la tasa es "inesperadamente alta".
Los datos de PK se analizarán utilizando modelos de efectos mixtos no lineales (con una asociación externa).
Beneficios y riesgos:
El beneficio para los participantes será recibir tratamiento gratuito para un diagnóstico confirmado de malaria. Los participantes también se beneficiarán de visitas regulares que asegurarán que el tratamiento eliminó la infección de malaria y cualquier episodio recurrente de malaria o aparición de nuevas enfermedades será tratado rápidamente. Los pacientes desnutridos se beneficiarán del programa de rehabilitación nutricional estandarizado.
Se le pedirá al niño que venga al sitio del estudio para un control regular y se lo expondrá a una serie de muestras de sangre que no se realizarían si no estuviera inscrito en el estudio.
Consideraciones éticas y regulatorias:
El estudio ha sido financiado por el fondo innovador de MSF. El protocolo se somete a la aprobación de la Junta de Revisión Ética de MSF y el Comité de Ética Institucional de Malí.
Un DSMB monitoreará de cerca las fallas parasitológicas tempranas y hará un seguimiento de los eventos adversos graves.
Se realizará un seguimiento externo durante el estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 6 y 59 meses
- Peso ≥ 5 kg
- Monoinfección por P. falciparum confirmada en una gota gruesa de sangre
- Densidad parasitaria entre 1.000 y 200.000 formas asexuales/µL de sangre.
- Temperatura axilar medida ≥ 37,5 °C o antecedentes de fiebre en las últimas 24 horas
- Alta probabilidad de cumplimiento con las visitas de seguimiento (sin planes de viaje a corto plazo)
- Consentimiento de un padre o tutor que tenga al menos 18 años de edad.
- Según el grupo: en desnutridos severos, peso para la talla z-score <-3 DE o MUAC <115 mm, y en desnutridos no severos, peso para la talla z-score ≥- 3 desviaciones estándar (DE) , y MUAC≥ 115 mm.
Criterio de exclusión:
- Signos generales de peligro o signos de paludismo complicado según la definición de la OMS (Apéndice 1)
- Monoinfección o mixta con otra especie de Plasmodium detectada por microscopía
- Anemia severa (hemoglobina <5 g/dL)
- Enfermedad crónica o grave subyacente conocida (p. enfermedades cardíacas, renales o hepáticas, tuberculosis, células falciformes)
- Infección conocida por VIH/SIDA
- Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o contraindicación a cualquiera de los medicamentos del estudio: arteméter, lumefantrina (medicamentos de primera línea) o artesunato, amodiaquina (medicamentos de rescate)
- Presencia de condiciones febriles debido a enfermedades distintas a la malaria que podrían alterar el resultado del estudio.
- Historial de un curso de tratamiento completo con AL en los últimos 14 días.
- Estatura para la edad <-3 puntuaciones Z
- Complicaciones graves de la desnutrición que requieren hospitalización en cuidados intensivos o estabilización: signos graves de kwashiorkor, anorexia (fallo en la prueba del apetito), hiperémesis, infección aguda grave, hipotermia <35 ˚C (axilar) o hipoglucemia, diarrea con deshidratación, letargo, coma , Signos clínicos de deficiencia de vitamina A (xeroftalmía)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Arteméter-Lumefantrina
Todos los pacientes recibirán arteméter-lumefantrina y los criterios de valoración se compararán entre las dos poblaciones de niños con desnutrición grave y sin desnutrición grave.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Proporción de respuesta clínica y parasitológica adecuada tras corrección PCR
Periodo de tiempo: 28 días
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Resultado primario estándar según lo definido por las directrices de la OMS para evaluar la eficacia antipalúdica
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28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Porcentaje de respuesta clínica y parasitológica adecuada corregida por PCR
Periodo de tiempo: 42 días
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igual que el resultado primario pero después de 42 días de seguimiento
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42 días
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Proporción de fracasos de tratamiento por tipos (Fracaso de Tratamiento Temprano, Fracaso Clínico Tardío, Fracaso Parasitológico Tardío)
Periodo de tiempo: 28 y 42 días
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Criterios de valoración definidos por el protocolo estandarizado de la OMS
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28 y 42 días
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Proporción de reinfección y recrudecimiento
Periodo de tiempo: 28 y 42 días
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28 y 42 días
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Biodisponibilidad de lumefantrina
Periodo de tiempo: 21 días
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Área bajo la curva, Cmax, Tmax de lumefantrina (estimado a través de un enfoque basado en la población, 5 muestras recolectadas por sujeto)
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21 días
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Tipo y frecuencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: 42 días
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42 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Nivel de anticuerpos antipalúdicos en el momento de la inscripción
Periodo de tiempo: Inscripción
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Inscripción
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Jean-François Etard, MD, PhD, Epicentre
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Chotsiri P, Denoeud-Ndam L, Baudin E, Guindo O, Diawara H, Attaher O, Smit M, Guerin PJ, Doumbo OK, Wiesner L, Barnes KI, Hoglund RM, Dicko A, Etard JF, Tarning J. Severe Acute Malnutrition Results in Lower Lumefantrine Exposure in Children Treated With Artemether-Lumefantrine for Uncomplicated Malaria. Clin Pharmacol Ther. 2019 Dec;106(6):1299-1309. doi: 10.1002/cpt.1531. Epub 2019 Jul 23.
- Denoeud-Ndam L, Dicko A, Baudin E, Guindo O, Grandesso F, Diawara H, Sissoko S, Sanogo K, Traore S, Keita S, Barry A, de Smet M, Lasry E, Smit M, Wiesner L, Barnes KI, Djimde AA, Guerin PJ, Grais RF, Doumbo OK, Etard JF. Efficacy of artemether-lumefantrine in relation to drug exposure in children with and without severe acute malnutrition: an open comparative intervention study in Mali and Niger. BMC Med. 2016 Oct 24;14(1):167. doi: 10.1186/s12916-016-0716-1.
- Denoeud-Ndam L, Dicko A, Baudin E, Guindo O, Grandesso F, Sagara I, Lasry E, Palma PP, Parra AM, Stepniewska K, Djimde AA, Barnes KI, Doumbo OK, Etard JF. A multi-center, open-label trial to compare the efficacy and pharmacokinetics of Artemether-Lumefantrine in children with severe acute malnutrition versus children without severe acute malnutrition: study protocol for the MAL-NUT study. BMC Infect Dis. 2015 Jun 12;15:228. doi: 10.1186/s12879-015-0963-3.
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