Az Artetether-Lumefantrin hatékonysága és biológiai hozzáférhetősége súlyosan alultáplált gyermekeknél (MAL-NUT)

Tanulmányi hipotézis:

Feltételezzük, hogy a súlyosan alultáplált gyermekeknél az AL hatékonysága csökkenhet, mivel ebben a populációban a maláriaellenes szerek biológiai hozzáférhetősége romlik.

Célok:

A tanulmány általános célja a következő kérdés megválaszolása: "Az Artemether-Lumefantrine (AL) jelenlegi dózisa kevésbé hatékony a súlyosan alultáplált gyermekeknél, mint a nem súlyosan alultáplált gyermekeknél, a biológiai hozzáférhetőség csökkenése miatt?" Célunk annak felmérése, hogy a jelenlegi kezelési dózist ehhez a speciális populációhoz kell-e módosítani.

A vizsgálat elsődleges célja a kezelés sikertelenségének (PCR-korrekció után) összehasonlítása a súlyosan alultáplált és a nem súlyosan alultáplált gyermekek között.

A másodlagos célok a következők:

• A lumefantrin biológiai hozzáférhetőségének összehasonlítása súlyosan alultáplált és nem súlyosan alultáplált gyermekek között (AUC, koncentráció a 7. napon…)
• Más hatékonysági paraméterek (mint például a korai parazitológiai kudarc, korai klinikai kudarc, késői terápiás kudarc, újrafertőződés és kiújulás) és biztonsági paraméterek összehasonlítása a súlyosan alultáplált és a nem súlyosan alultáplált gyermekek között.
• Ezenkívül, ha a korai parazitológiai kudarc aránya magasnak tűnik súlyosan alultáplált gyermekeknél, megmérjük az artemisinin származék biológiai hozzáférhetőségét, és összehasonlítjuk a súlyosan alultáplált és a nem súlyosan alultáplált gyermekek között.

Beállítások:

Ezt a tanulmányt két helyszínen, Maliban és Nigerben végzik el, a malária és az alultápláltság által leginkább sújtott országban, ahol nagyjából júliustól decemberig terjedő magas a malária, ami megfelel az alultápláltság csúcsának.

Vizsgálati populáció:

Ebbe a vizsgálatba 6 és 59 hónap közötti, szövődménymentes P. falciparum maláriában szenvedő gyermekeket vonnak be a WHO szabványosított protokollja szerint a maláriaellenes gyógyszerek hatékonyságának felügyeletére.

A súlyos akut alultápláltság meghatározása a súly/magasság aránya <-3 z-pontszám a referencia WHO 2006-os növekedési standardokhoz vagy a középső felkar kerülete (MUAC) <115 mm.

A nem súlyos akut alultápláltság meghatározása a súly/magasság z-pontszáma ≥-3 és a MUAC ≥115 mm.

A súlyosan csökevényes gyermekeket (az életkorhoz képest z-pontszám <-3) kizárják ebből a vizsgálatból, amely elsősorban az elpazarolt gyerekekre összpontosít.

A felvételi kritériumok alábbi módosításait alkalmazzuk a WHO szabványosított protokolljához képest:

• A parazita sűrűség (PD) alacsonyabb szintje 2000-ről 1000 parazita/mikroliterre csökkent, mivel a korábbi vizsgálatok gyakori alacsony parazitémiát mutattak ezeknél a betegeknél.
• Az alultáplált gyermekek karjaiban az alultápláltság <-3 z-pontszáma inkább befogadási, mint kizárási kritérium lesz.
• Az akut alultápláltság szövődményeiben szenvedő, intenzív kezelést igénylő gyermekek kizárásra kerülnek.

Tanulmányi eljárások:

A gyermekeket az egyes helyszínek táplálék-ellátó központjában és gyermekosztályán szűrik.

Két nem alultáplált gyermeket hamarosan minden alultáplált gyermek beiratkozása után (ideális esetben ugyanazon a héten) vesznek fel, hogy lehetővé tegyék a felvételek párhuzamos végrehajtását a két vizsgálati csoport számára, ami a vizsgált populáció reprezentativitása szempontjából előnyös lesz. malária szezon. A 2 nem súlyosan alultáplált gyermek 1 súlyosan alultáplált gyermek arányát azért választották, hogy csökkentsék a toborozandó súlyosan alultáplált gyermekek teljes számát.

A kezelést felügyelik, és a gyermekeket 42 napon keresztül nyomon követik, a WHO szabványosított protokollja szerint4. PCR-t használunk az újbóli kitörés és az újrafertőzés megkülönböztetésére.

Az alultáplált gyermekeknél párhuzamosan zajlik a standardizált táplálkozási rehabilitációs program is, a heti követés része lesz a táplálkozási rehabilitáció felmérése.

A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket nyomon követik, és Adatbiztonsági Figyelő Testületet (DSMB) hoznak létre.

A vizsgált gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének értékelésére populációs farmakokinetikai megközelítést alkalmaznak a vérmintavételek számának csökkentésére. A kapilláris vért szűrőpapíron gyűjtjük a lumefantrin koncentrációjának mérésére a 0. és a 7. nap között ötször. A vizsgálatok folyadékkromatográfiás technikát használnak tandem tömegspektrometriával.

Statisztikai megfontolások:

Hatékonysági elemzés:

Az elsődleges elemzés összehasonlítja az AL hatékonyságát alultáplált gyermekek és nem alultáplált gyermekek esetében.

Úgy tervezték, hogy legalább 8%-os nyers különbséget észleljen a megfelelő klinikai és parazitológiai válasz (ACPR) arányában az alultáplált gyermekek populációjában (87% versus 95% a nem alultáplált gyermekeknél mindkét kezelési kombináció esetén), statisztikai erővel. 80%-os és 5%-os kétoldalú szignifikanciaszinttel. 160 súlyosan alultáplált és 320 nem súlyosan alultáplált gyermeket íratnak be. További 10%-ot adnak hozzá a nyomon követés és a kizárások miatti veszteségek elszámolásához, így 180 alultáplált és 360 nem alultáplált gyermek jár minden egyes értékelt kezelés után. Összefoglalva, összesen 540 gyermeket vesznek fel.

A tanulmány elsődleges célkitűzésének megválaszolása érdekében többváltozós modelleket fogunk használni, amelyekben az ACPR-t az alultápláltsági állapottal magyarázzuk, miután kiigazították az alapparazitémiára, az életkorra és más olyan alapjellemzőkre, amelyek különböznek a két gyermekpopuláció között. Cox-arányos veszélymodellek és logisztikus regressziós modellek kerülnek felhasználásra.

Farmakokinetikai (PK) elemzés:

A populáció farmakokinetikai megközelítését alkalmazzák a WHO irányelveinek megfelelően, amelyek 5 mintavételi ablakot javasolnak a lumefantrin esetében. Ideális esetben minden mintavételi ablaknak azonos számú mintát kell tartalmaznia, véletlenszerűen elosztva az ablak időtartama alatt. Alternatív megoldásként a javasolt ablakokon belül rögzített, előre meghatározott mintavételi időket alkalmazunk, amelyek illeszkednek a protokoll által megkövetelt többi mintavételhez. Az 5 vérmintát a beíratott 180 súlyosan alultáplált gyermektől és 180 nem súlyosan alultáplált gyermektől veszik (véletlenszerűen kiválasztottak), ami lehetővé teszi, hogy a vizsgált populációkra reprezentatív adatokat kapjunk5.

A súlyosan alultáplált gyermekek vérvételének korlátozása érdekében úgy döntöttünk, hogy kezdetben a PK értékelését a lumefantrinra korlátozzuk, amely expozíció a leginkább korrelál az általános kezelési válaszreakcióval5.

Lehetőségünk lesz a második fázisban az artemisinin származékok adagolásának kiegészítésére, abban az esetben, ha a korai parazitológiai kudarcok "viszonylag magas" aránya vagy károsodott parazita kiürülése tapasztalható. Valójában a fő farmakodinamikai hatás kezdetben (a kezelés első 3 napjában) az artemisinin komponensé5. Ha a paraziták a 3. napon is jelen vannak, annak oka lehet az artemisinin komponens alulexpozíciója. Ellenkező esetben nincs ok az alulexpozícióra gyanakodni.

A DSMB feladata, hogy szorosan figyelemmel kísérje a korai parazitológiai kudarcok összes esetét, és javasolja az artemether PK értékelésének hozzáadását, ha úgy ítéli meg, hogy az arány "váratlanul magas".

A PK adatok elemzése nemlineáris vegyes hatású modellezéssel történik (külső partnerséggel).

Előnyök és kockázatok:

A résztvevők előnye, hogy ingyenes kezelésben részesülnek a malária megerősített diagnózisa miatt. A résztvevők részesülnek a rendszeres látogatásokból is, amelyek biztosítják, hogy a kezelés megszüntesse a malária fertőzést, és minden visszatérő maláriás epizódot vagy új betegségek megjelenését gyorsan kezeljék. Az alultáplált betegek részesülnek a standardizált táplálkozási rehabilitációs programból.

A gyermeket felkérik, hogy jöjjön el a vizsgálat helyszínére rendszeres ellenőrzés céljából, és vérmintát vesznek tőle, amely nem történne meg, ha nem vennék részt a vizsgálatban.

Etikai és szabályozási megfontolások:

A tanulmányt az MSF innovációs alapja finanszírozta. A jegyzőkönyvet jóváhagyásra benyújtják az MSF Etikai Ellenőrző Testületének és a mali intézményi etikai bizottságnak.

A DSMB szorosan figyelemmel kíséri a korai parazitológiai kudarcokat, és követi a súlyos nemkívánatos eseményeket.

A vizsgálat során külső monitorozásra kerül sor.