Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit von Artemether-Lumefantrin bei stark unterernährten Kindern (MAL-NUT)

Studienhypothese:

Wir gehen davon aus, dass die Wirksamkeit von AL bei stark unterernährten Kindern aufgrund der eingeschränkten Bioverfügbarkeit von Malariamedikamenten in dieser Population beeinträchtigt sein könnte.

Ziele:

Das allgemeine Ziel der Studie ist die Beantwortung der Frage: „Ist die aktuelle Dosis von Artemether-Lumefantrin (AL) aufgrund der beeinträchtigten Bioverfügbarkeit bei stark unterernährten Kindern weniger wirksam als bei nicht schwerwiegend unterernährten Kindern?“ Unser Ziel ist es zu beurteilen, ob die aktuelle Behandlungsdosis für diese spezifische Population angepasst werden sollte.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Häufigkeit von Behandlungsversagen (nach PCR-Korrektur) zwischen stark unterernährten und nicht schwer unterernährten Kindern zu vergleichen.

Die sekundären Ziele sind:

• Vergleich der Bioverfügbarkeit von Lumefantrin zwischen stark unterernährten und nicht stark unterernährten Kindern (AUC, Konzentration am Tag 7…)
• Vergleich anderer Wirksamkeitsparameter (z. B. der Häufigkeit von frühem parasitologischem Versagen, frühem klinischem Versagen, spätem Therapieversagen, Reinfektion und Wiederauftreten) und Sicherheitsparametern zwischen stark unterernährten und nicht schwer unterernährten Kindern.
• Wenn die Rate des frühen parasitologischen Versagens bei stark unterernährten Kindern hoch zu sein scheint, werden wir außerdem die Bioverfügbarkeit des Artemisinin-Derivats messen und es zwischen stark unterernährten und nicht stark unterernährten Kindern vergleichen.

Einstellungen:

Diese Studie wird an zwei Standorten in Mali und Niger durchgeführt, zwei Ländern, die am stärksten von Malaria und Unterernährung betroffen sind und eine hohe Malariaübertragung etwa von Juli bis Dezember aufweisen, was dem Höhepunkt der Unterernährung entspricht.

Studienpopulation:

In diese Studie werden Kinder mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria im Alter zwischen 6 und 59 Monaten aufgenommen, gemäß dem standardisierten Protokoll der WHO zur Überwachung der Wirksamkeit von Malariamedikamenten.

Die Definition einer schweren akuten Unterernährung ist ein Gewicht-zu-Körper-Verhältnis von <-3 Z-Scores gemäß den Referenz-Wachstumsstandards der WHO von 2006 oder ein mittlerer Oberarmumfang (MUAC) von <115 mm.

Die Definition einer nicht schweren akuten Mangelernährung ist ein Gewicht-für-Größe-Z-Score von ≥ -3 und ein MUAC von ≥ 115 mm.

Stark verkümmerte Kinder (Z-Score für Körpergröße <-3) werden von dieser Studie ausgeschlossen, die sich in erster Linie auf ausgezehrte Kinder konzentriert.

Im Vergleich zum standardisierten WHO-Protokoll werden folgende Änderungen der Einschlusskriterien angewendet:

• Die untere Parasitendichte (PD) wurde von 2.000 auf 1.000 Parasiten pro Mikroliter gesenkt, da frühere Studien bei diesen Patienten häufig niedrige Parasitämien zeigten.
• In den Armen der unterernährten Kinder ist Unterernährung <-3 Z-Score eher ein Einschlusskriterium als ein Ausschlusskriterium.
• Kinder mit Komplikationen akuter Unterernährung, die eine intensive Behandlung benötigen, werden ausgeschlossen.

Studienablauf:

Kinder werden im Ernährungszentrum und auf der Kinderstation jedes Standorts untersucht.

Zwei nicht unterernährte Kinder werden kurz nach der Einschreibung jedes unterernährten Kindes (idealerweise in derselben Woche) eingeschrieben, um die parallele Durchführung von Einschlüssen für die beiden Studiengruppen zu ermöglichen, was im Hinblick auf die Repräsentativität der Studienpopulation über die gesamte Zeit hinweg von Vorteil ist Malaria-Saison. Das Verhältnis von zwei nicht schwer unterernährten Kindern zu einem schwer unterernährten Kind wurde gewählt, um die Gesamtzahl der zu rekrutierenden schwer unterernährten Kinder zu senken.

Die Einnahme der Behandlung wird überwacht und die Kinder werden 42 Tage lang gemäß dem standardisierten Protokoll der WHO4 nachbeobachtet. PCR wird verwendet, um Rekrudeszenz und erneute Infektion zu unterscheiden.

Bei unterernährten Kindern wird parallel auch das standardisierte Ernährungsrehabilitationsprogramm durchgeführt und die wöchentliche Nachuntersuchung umfasst die Beurteilung der Ernährungsrehabilitation.

Nebenwirkungen der Behandlung werden überwacht und ein Data Safety Monitory Board (DSMB) wird eingerichtet.

Um die Bioverfügbarkeit der Studienmedikamente zu beurteilen, wird ein Ansatz der Populationspharmakokinetik verwendet, um die Anzahl der Blutentnahmen zu reduzieren. Kapillarblut wird auf Filterpapier zur Messung der Lumefantrinkonzentrationen fünfmal zwischen Tag 0 und Tag 7 gesammelt. Bei den Tests wird eine Flüssigkeitschromatographietechnik mit Tandem-Massenspektrometrie verwendet.

Statistische Überlegungen:

Wirksamkeitsanalyse:

Die primäre Analyse vergleicht die Wirksamkeit von AL bei unterernährten Kindern im Vergleich zu nicht unterernährten Kindern.

Es soll einen groben Mindestunterschied von 8 % in der Rate des angemessenen klinischen und parasitologischen Ansprechens (ACPR) in der Population unterernährter Kinder (87 % gegenüber 95 % bei nicht unterernährten Kindern für beide Behandlungskombinationen) mit statistischer Aussagekraft ermitteln von 80 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 %. Es werden 160 stark unterernährte Kinder und 320 nicht schwer unterernährte Kinder eingeschrieben. Weitere 10 % werden hinzugefügt, um Verluste bei der Nachsorge und Ausschlüsse zu berücksichtigen, sodass für jede ausgewertete Behandlung 180 unterernährte Kinder und 360 nicht unterernährte Kinder berücksichtigt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass insgesamt 540 Kinder rekrutiert werden.

Um das Hauptziel der Studie zu erreichen, werden wir multivariate Modelle verwenden, in denen ACPR durch den Mangelernährungsstatus nach Anpassung an Parasitämie, Alter und andere Ausgangsmerkmale erklärt wird, die sich zwischen den beiden Kinderpopulationen unterscheiden. Es werden Cox-Proportional-Hazards-Modelle und logistische Regressionsmodelle verwendet.

Analyse der Pharmakokinetik (PK):

Gemäß den WHO-Richtlinien wird ein Ansatz zur Populationspharmakokinetik verwendet, der 5 Probenahmefenster für Lumefantrin empfiehlt. Idealerweise sollte jedes Stichprobenfenster eine gleiche Anzahl von Stichproben enthalten, die zufällig über die Dauer des Fensters verteilt sind. Alternativ verwenden wir feste, vorab festgelegte Probenahmezeiten innerhalb der vorgeschlagenen Zeitfenster, die zu anderen vom Protokoll geforderten Probenahmen passen. Die 5 Blutproben werden bei den 180 eingeschriebenen schwer unterernährten Kindern und bei 180 nicht schwer unterernährten Kindern (zufällig ausgewählt) entnommen, was es uns ermöglichen wird, repräsentative Daten für die untersuchten Populationen zu erhalten5.

Um die Blutentnahme bei stark unterernährten Kindern einzuschränken, beschränken wir die PK-Beurteilung zunächst auf Lumefantrin, da die Exposition am stärksten mit dem Gesamtansprechen auf die Behandlung korreliert5.

Wir werden die Möglichkeit haben, die Dosierung von Artemisinin-Derivaten in einer zweiten Phase hinzuzufügen, im Falle einer „relativ hohen“ beobachteten Rate früher parasitologischer Ausfälle oder einer beeinträchtigten Parasitenbeseitigung. Tatsächlich ist der wichtigste pharmakodynamische Effekt zunächst (während der ersten drei Behandlungstage) der der Artemisinin-Komponente5. Wenn am dritten Tag immer noch Parasiten vorhanden sind, könnte dies an einer Unterexposition gegenüber der Artemisinin-Komponente liegen. Ansonsten besteht kein Grund zur Annahme einer solchen Unterbelichtung.

Das DSMB wird dafür verantwortlich sein, alle Fälle von frühem parasitologischem Versagen genau zu überwachen und die Hinzufügung einer Artemether-PK-Bewertung zu empfehlen, wenn es davon ausgeht, dass die Rate „unerwartet hoch“ ist.

PK-Daten werden mithilfe nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (mit externer Partnerschaft) analysiert.

Vorteile und Risiken:

Der Vorteil für die Teilnehmer besteht darin, dass sie bei bestätigter Malariadiagnose eine kostenlose Behandlung erhalten. Die Teilnehmer profitieren außerdem von regelmäßigen Besuchen, die sicherstellen, dass die Malariainfektion durch die Behandlung beseitigt wurde und wiederkehrende Malariaepisoden oder das Auftreten neuer Krankheiten schnell behandelt werden. Unterernährte Patienten profitieren von dem standardisierten Ernährungsrehabilitationsprogramm.

Das Kind wird gebeten, zur regelmäßigen Untersuchung an den Studienort zu kommen und wird einer Reihe von Blutproben unterzogen, die nicht durchgeführt würden, wenn es nicht an der Studie teilnehmen würde.

Ethische und regulatorische Überlegungen:

Die Studie wurde vom MSF-Innovationsfonds finanziert. Das Protokoll wird dem Ethikprüfungsausschuss von Ärzte ohne Grenzen und dem malischen institutionellen Ethikausschuss zur Genehmigung vorgelegt.

Ein DSMB wird frühe parasitologische Ausfälle genau überwachen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verfolgen.

Während der Studie wird eine externe Überwachung durchgeführt.