Effekt og biotilgjengelighet av artemether-lumefantrin hos alvorlig underernærte barn (MAL-NUT)

Studiehypotese:

Vi antar at AL-effekten kan være svekket hos alvorlig underernærte barn på grunn av nedsatt biotilgjengelighet av antimalariamedisiner i denne populasjonen.

Mål:

Det generelle målet med studien er å svare på spørsmålet: "Er den nåværende dosen av Artemether-Lumefantrine (AL) mindre effektiv hos alvorlig underernærte sammenlignet med ikke-alvorlig underernærte barn, på grunn av nedsatt biotilgjengelighet?" Vi tar sikte på å vurdere om dagens behandlingsdose bør justeres for denne spesifikke populasjonen.

Hovedmålet med studien er å sammenligne frekvensen av behandlingssvikt (etter PCR-korreksjon) mellom alvorlig underernærte og ikke-alvorlig underernærte barn.

De sekundære målene er:

• For å sammenligne biotilgjengeligheten av lumefantrin mellom alvorlig underernærte og ikke-alvorlig underernærte barn (AUC, konsentrasjon på dag 7...)
• Å sammenligne andre effektparametere (som forekomsten av tidlig parasitologisk svikt, tidlig klinisk svikt, sen terapeutisk svikt, reinfeksjon og gjenoppblomstring) og sikkerhetsparametere mellom alvorlig underernærte og ikke-alvorlig underernærte barn.
• I tillegg, hvis frekvensen av tidlig parasitologisk svikt synes høy hos alvorlig underernærte barn, vil vi måle biotilgjengeligheten til artemisininderivatet og sammenligne den mellom alvorlig underernærte og ikke-alvorlig underernærte barn.

Innstillinger:

Denne studien vil bli utført på to steder i Mali og Niger, to land som er mest berørt av malaria og underernæring, med høy malariaoverføring omtrent fra juli til desember, tilsvarende underernæringstoppen.

Studiepopulasjon:

Denne studien vil inkludere barn med ukomplisert P. falciparum-malaria i alderen mellom 6 og 59 måneder, i henhold til WHOs standardiserte protokoll for overvåking av antimalariamedisins effekt.

Definisjonen av alvorlig akutt underernæring vil være vekt-for-høyde <-3 z-scores til referanse WHO 2006 vekststandarder eller midtre øvre armomkrets (MUAC) <115 mm.

Definisjonen av ikke-alvorlig akutt underernæring vil være en vekt-for-høyde z-score ≥-3 og MUAC ≥115 mm.

Sterkt forkrøplede barn (høyde-for-alder z-score <-3) vil bli ekskludert fra denne studien, som primært er fokusert på bortkastede barn.

Følgende modifikasjoner av inklusjonskriteriene vil bli brukt, sammenlignet med den standardiserte WHO-protokollen:

• Redusert lavere nivå av parasitttetthet (PD) fra 2000 til 1000 parasitter per mikroliter, da tidligere studier viste hyppige lave parasitter hos disse pasientene.
• I armene med underernærte barn vil underernæring <-3 z-score være et inklusjonskriterium snarere enn et eksklusjonskriterium.
• Barn med komplikasjoner av akutt underernæring som trenger intensiv behandling vil bli ekskludert.

Studieprosedyrer:

Barn vil bli undersøkt ved gjenernæringssenteret og barneavdelingen på hvert sted.

To ikke-underernærte barn vil bli registrert kort tid etter registreringen av hvert underernært barn (ideelt sett i løpet av samme uke), for å tillate å gjennomføre inkluderinger parallelt for de to studiegruppene, med fordel i form av representativitet av studiepopulasjonen gjennom hele studien. malariasesongen. Forholdet mellom 2 ikke-alvorlig underernærte barn for 1 alvorlig underernærte er valgt for å redusere det totale antallet alvorlig underernærte barn som skal rekrutteres.

Behandlingsinntaket vil bli overvåket og barn vil bli fulgt opp i 42 dager, i henhold til WHOs standardiserte protokoll4. PCR vil bli brukt for å skille mellom gjengang og reinfeksjon.

Hos underernærte barn vil også det standardiserte ernæringsrehabiliteringsprogrammet gjennomføres parallelt, og ukentlig oppfølging vil omfatte vurdering av ernæringsrehabilitering.

Bivirkninger ved behandling vil bli overvåket og et datasikkerhetsovervåkingsråd (DSMB) vil bli opprettet.

For å vurdere biotilgjengeligheten til studiemedikamentene, vil en populasjonsfarmakokinetikktilnærming bli brukt for å redusere antall blodprøvetaking. Kapillærblod vil bli samlet på filterpapir for måling av lumefantrinkonsentrasjoner, 5 ganger mellom dag 0 og dag 7. Analyser vil bruke en væskekromatografiteknikk med tandem massespektrometri.

Statistiske betraktninger:

Effektanalyse:

Den primære analysen vil sammenligne effekten av AL hos underernærte barn versus ikke-underernærte barn.

Den vil bli utformet for å oppdage en minste grov forskjell på 8 % i Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) rate i populasjonen av underernærte barn (87 % mot 95 % hos ikke-underernærte barn for begge behandlingskombinasjoner), med en statistisk styrke på 80 % og et 2-sidig signifikansnivå på 5 %. 160 alvorlig underernærte barn og 320 ikke-alvorlig underernærte barn vil bli registrert. Ytterligere 10 % vil bli lagt til for å ta høyde for tap ved oppfølging og eksklusjoner, noe som gir 180 underernærte barn og 360 ikke-underernærte barn for hver evaluert behandling. For å oppsummere skal det totalt rekrutteres 540 barn.

For å svare på hovedmålet med studien, vil vi bruke multivariate modeller der ACPR vil bli forklart av underernæringsstatus etter justering for baseline parasitemia, alder og andre baseline egenskaper som er forskjellige mellom de to populasjonene av barn. Cox proporsjonale faremodeller og logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt.

Farmakokinetikk (PK) analyse:

En populasjonsfarmakokinetikktilnærming vil bli brukt, i henhold til WHOs retningslinjer som anbefaler 5 prøvetakingsvinduer for lumefantrin. Ideelt sett bør hvert prøvetakingsvindu inneholde et likt antall prøver tilfeldig fordelt over varigheten av vinduet. Alternativt vil vi bruke faste, forhåndsbestemte prøvetakingstider innenfor de foreslåtte vinduene, som passer til andre prøvetakinger som kreves av protokollen. De 5 blodprøvene vil bli tatt av de 180 alvorlig underernærte barna som er registrert, og i 180 ikke-alvorlig underernærte barn (tilfeldig valgt), noe som vil tillate oss å få data som er representativt for de studerte populasjonene5.

For å begrense blodprøvetaking hos alvorlig underernærte barn, velger vi i utgangspunktet å begrense PK-vurderingen til lumefantrin, som er den eksponeringen som er mest korrelert til den totale behandlingsresponsen5.

Vi vil ha muligheten til å legge til dosen av artemisininderivater i en andre fase, i tilfelle "relativt høy" observert frekvens av tidlige parasitologiske feil eller nedsatt parasittclearance. Faktisk er den viktigste farmakodynamiske effekten initialt (i løpet av de første 3 dagene av behandlingen) artemisinin-komponenten5. Hvis parasitter fortsatt er tilstede på dag 3, kan det skyldes undereksponering for artemisinin-komponenten. Ellers er det ingen grunn til å mistenke slik undereksponering.

DSMB vil ha ansvaret for å overvåke nøye alle tilfeller av tidlig parasitologisk svikt, og å anbefale å legge til artemether PK-vurdering hvis de regner med at raten er "uventet høy".

PK-data vil bli analysert ved bruk av ikke-lineær modellering med blandede effekter (med eksternt partnerskap).

Fordeler og risikoer:

Fordel for deltakerne vil være å få gratis behandling for en bekreftet diagnose av malaria. Deltakerne vil også dra nytte av regelmessige besøk som vil sikre at behandlingen fjernet malariainfeksjonen, og enhver tilbakevendende malariaepisode eller fremvekst av nye sykdommer vil bli behandlet raskt. Underernærte pasienter vil ha nytte av det standardiserte ernæringsrehabiliteringsprogrammet.

Barnet vil bli bedt om å komme til studiestedet for regelmessig sjekk og vil bli utsatt for en serie blodprøver som ikke ville skjedd hvis han ikke ble registrert i studien.

Etiske og regulatoriske hensyn:

Studien er finansiert av Leger Uten Grensers innovative fond. Protokollen sendes til godkjenning av MSF Ethics Review Board og Malian Institutional Ethics Committee.

En DSMB vil nøye overvåke tidlige parasitologiske feil og følge alvorlige uønskede hendelser.

En ekstern overvåking vil bli utført under studien.