Účinnost a biologická dostupnost Artemether-Lumefantrinu u těžce podvyživených dětí (MAL-NUT)

Studijní hypotéza:

Předpokládáme, že účinnost AL může být snížena u těžce podvyživených dětí v důsledku zhoršené biologické dostupnosti antimalarických léků v této populaci.

Cíle:

Obecným cílem studie je odpovědět na otázku: "Je současná dávka Artemether-Lumefantrinu (AL) méně účinná u těžce podvyživených dětí ve srovnání s dětmi bez těžce podvyživených z důvodu zhoršené biologické dostupnosti?" Naším cílem je posoudit, zda by současná léčebná dávka měla být upravena pro tuto specifickou populaci.

Primárním cílem studie je porovnat četnost selhání léčby (po korekci PCR) mezi těžce podvyživenými a netěžce podvyživenými dětmi.

Sekundární cíle jsou:

• Porovnat biologickou dostupnost lumefantrinu mezi těžce podvyživenými a netěžce podvyživenými dětmi (AUC, koncentrace v den 7…)
• Porovnat další parametry účinnosti (jako je četnost časného parazitologického selhání, časného klinického selhání, pozdního terapeutického selhání, reinfekce a recidivy) a bezpečnostních parametrů mezi těžce podvyživenými a netěžce podvyživenými dětmi.
• Navíc, pokud se míra časného parazitologického selhání zdá vysoká u těžce podvyživených dětí, změříme biologickou dostupnost derivátu artemisininu a porovnáme ji mezi těžce podvyživenými a netěžce podvyživenými dětmi.

Nastavení:

Tato studie bude provedena na dvou místech v Mali a Nigeru, dvou zemích nejvíce postižených malárií a podvýživou, s vysokým přenosem malárie zhruba od července do prosince, což odpovídá vrcholu podvýživy.

Studijní populace:

Do této studie budou zařazeny děti s nekomplikovanou malárií P. falciparum ve věku od 6 do 59 měsíců podle standardizovaného protokolu WHO pro sledování účinnosti antimalarických léků.

Definice těžké akutní podvýživy bude poměr hmotnosti k výšce <-3 z-skóre podle referenčních růstových standardů WHO 2006 nebo obvodu střední části paže (MUAC) <115 mm.

Definice nezávažné akutní podvýživy bude z-skóre hmotnosti k výšce ≥-3 a MUAC ≥115 mm.

Z této studie, která je primárně zaměřena na opuštěné děti, budou vyloučeny silně zakrnělé děti (výška pro věk z -skóre <-3).

Ve srovnání se standardizovaným protokolem WHO budou použity následující modifikace kritérií pro zařazení:

• Snížení nižší úrovně hustoty parazitů (PD) z 2000 na 1000 parazitů na mikrolitr, protože předchozí studie prokázaly u těchto pacientů časté nízké parazitémie.
• V pažích podvyživených dětí bude podvýživa <-3 z-skóre spíše kritériem pro zařazení než kritériem vyloučení.
• Děti s komplikacemi akutní malnutrice vyžadující intenzivní léčbu budou vyloučeny.

Studijní postupy:

Děti budou vyšetřeny v renutričním centru a na dětském oddělení každého pracoviště.

Dvě nepodvyživené děti budou zapsány brzy po zápisu každého podvyživeného dítěte (v ideálním případě během stejného týdne), aby bylo možné provádět inkluze paralelně pro dvě studijní skupiny, což bude přínosem z hlediska reprezentativnosti studované populace v průběhu celého období. sezóna malárie. Poměr 2 těžce podvyživených dětí na 1 těžce podvyživené byl zvolen tak, aby se snížil celkový počet těžce podvyživených dětí, které mají být přijaty.

Příjem léčby bude pod dohledem a děti budou sledovány po dobu 42 dnů podle standardizovaného protokolu WHO4. K rozlišení rerudescence a reinfekce bude použita PCR.

U podvyživených dětí bude paralelně probíhat i standardizovaný nutriční rehabilitační program a týdenní sledování bude zahrnovat hodnocení nutriční rehabilitace.

Nežádoucí účinky léčby budou monitorovány a bude zřízena Rada pro sledování bezpečnosti dat (DSMB).

K posouzení biologické dostupnosti studovaných léčiv bude použit populační farmakokinetický přístup ke snížení počtu odběrů krve. Kapilární krev bude odebírána na filtrační papír pro měření koncentrací lumefantrinu, 5krát mezi dnem 0 a dnem 7. Testy budou používat techniku ​​kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií.

Statistická hlediska:

Analýza účinnosti:

Primární analýza porovná účinnost AL u podvyživených dětí oproti dětem bez podvýživy.

Bude navržena tak, aby detekovala minimální hrubý rozdíl 8 % v míře adekvátní klinické a parazitologické odpovědi (ACPR) v populaci podvyživených dětí (87 % oproti 95 % u nepodvyživených dětí pro obě kombinace léčby), se statistickou silou 80 % a 2-stranná hladina významnosti 5 %. Zapsáno bude 160 těžce podvyživených dětí a 320 těžce podvyživených dětí. Dalších 10 % bude přidáno na započtení ztrát při sledování a vyloučení, což přinese 180 podvyživeným dětem a 360 nepodvyživeným dětem na každou hodnocenou léčbu. Suma sumárum, celkem se nabere 540 dětí.

Abychom odpověděli na primární cíl studie, použijeme vícerozměrné modely, ve kterých bude ACPR vysvětlena stavem podvýživy po úpravě na výchozí parazitémii, věk a další základní charakteristiky, které se liší mezi dvěma populacemi dětí. Budou použity Coxovy modely proporcionálních rizik a modely logistické regrese.

Farmakokinetická (PK) analýza:

Bude použit populační farmakokinetický přístup podle pokynů WHO doporučujících 5 vzorkovacích oken pro lumefantrin. V ideálním případě by každé vzorkovací okno mělo obsahovat stejný počet vzorků náhodně rozložených po dobu trvání okna. Alternativně použijeme pevné, předem určené doby vzorkování v rámci navrhovaných oken, které budou vyhovovat jiným vzorkováním požadovaným protokolem. Těchto 5 vzorků krve bude odebráno u 180 zapsaných dětí s těžkou podvýživou au 180 dětí s těžkou podvýživou (náhodně vybraných), což nám umožní získat data reprezentativní pro studované populace5.

Abychom omezili odběr krve u těžce podvyživených dětí, rozhodli jsme se zpočátku omezit hodnocení PK na lumefantrin, jehož expozice nejvíce koreluje s celkovou léčebnou odpovědí5.

Budeme mít možnost přidat dávkování derivátů artemisininu ve druhé fázi, v případě "relativně vysoké" pozorované četnosti časných parazitologických selhání nebo zhoršené clearance parazitů. Ve skutečnosti je hlavním farmakodynamickým účinkem zpočátku (během prvních 3 dnů léčby) účinek artemisininové složky5. Pokud jsou paraziti stále přítomni 3. den, mohlo by to být způsobeno nedostatečnou expozicí artemisininové složce. V opačném případě není důvod k podezření na takovou podexpozici.

DSMB bude mít odpovědnost pečlivě sledovat všechny případy časného parazitologického selhání a doporučit přidání hodnocení artemether PK, pokud usoudí, že míra je „neočekávaně vysoká“.

PK data budou analyzována pomocí nelineárního modelování smíšených efektů (s externím partnerstvím).

Výhody a rizika:

Výhodou pro účastníky bude bezplatné ošetření potvrzené diagnózy malárie. Účastníci budou také těžit z pravidelných návštěv, které zajistí, že léčba odstraní infekci malárie a jakákoli opakující se epizoda malárie nebo výskyt nových onemocnění budou rychle léčeny. Podvyživení pacienti budou mít prospěch ze standardizovaného nutričního rehabilitačního programu.

Dítě bude požádáno, aby docházelo na místo studie na pravidelnou kontrolu a bude vystaveno sérii odběrů krve, ke kterým by nedošlo, kdyby nebylo do studie zařazeno.

Etická a regulační hlediska:

Studie byla financována inovativním fondem Lékařů bez hranic. Protokol je předložen ke schválení Radě pro etiku Lékařů bez hranic a Maliské institucionální etické komisi.

DSMB bude pečlivě sledovat časná parazitologická selhání a sledovat závažné nežádoucí příhody.

Během studie bude prováděn externí monitoring.