Efficacia e biodisponibilità dell'artemetere-lumefantrina nei bambini gravemente malnutriti (MAL-NUT)

Ipotesi di studio:

Ipotizziamo che l'efficacia dell'AL possa essere compromessa nei bambini gravemente malnutriti, a causa della ridotta biodisponibilità dei farmaci antimalarici in questa popolazione.

Obiettivi:

L'obiettivo generale dello studio è rispondere alla domanda: "L'attuale dose di Artemetere-Lumefantrina (AL) è meno efficace nei bambini gravemente malnutriti rispetto ai bambini non gravemente malnutriti, a causa della ridotta biodisponibilità?" Il nostro obiettivo è valutare se l'attuale dose di trattamento debba essere aggiustata per questa popolazione specifica.

L'obiettivo primario dello studio è quello di confrontare i tassi di fallimento del trattamento (dopo la correzione PCR) tra bambini gravemente malnutriti e non gravemente malnutriti.

Gli obiettivi secondari sono:

• Confrontare la biodisponibilità della lumefantrina tra bambini gravemente malnutriti e non gravemente malnutriti (AUC, concentrazione al giorno 7...)
• Confrontare altri parametri di efficacia (come i tassi di fallimento parassitologico precoce, fallimento clinico precoce, fallimento terapeutico tardivo, reinfezione e recrudescenza) e parametri di sicurezza tra bambini gravemente malnutriti e non gravemente malnutriti.
• Inoltre, se il tasso di fallimento parassitologico precoce appare elevato nei bambini gravemente malnutriti, misureremo la biodisponibilità del derivato dell'artemisinina e la confronteremo tra bambini gravemente malnutriti e non gravemente malnutriti.

Impostazioni:

Questo studio sarà condotto in due siti in Mali e Niger, due paesi più colpiti da malaria e malnutrizione, con un'alta trasmissione della malaria all'incirca da luglio a dicembre, corrispondente al picco di malnutrizione.

Popolazione studiata:

Questo studio arruolerà bambini con malaria da P. falciparum non complicata di età compresa tra 6 e 59 mesi, secondo il protocollo standardizzato dell'OMS per la sorveglianza dell'efficacia dei farmaci antimalarici.

La definizione di malnutrizione acuta grave sarà peso per altezza <-3 z-score rispetto agli standard di crescita dell'OMS 2006 di riferimento o circonferenza medio-superiore del braccio (MUAC) <115 mm.

La definizione di malnutrizione acuta non grave sarà un punteggio z peso per altezza ≥-3 e MUAC ≥115 mm.

I bambini gravemente rachitici (punteggio z altezza per età <-3) saranno esclusi da questo studio, che si concentra principalmente sui bambini deperiti.

Verranno applicate le seguenti modifiche dei criteri di inclusione, rispetto al protocollo standardizzato dell'OMS:

• Diminuzione del livello inferiore di densità del parassita (PD) da 2000 a 1000 parassiti per microlitro, poiché studi precedenti hanno mostrato frequenti basse parassitemie in questi pazienti.
• Nel braccio dei bambini malnutriti, la malnutrizione <-3 z-score sarà un criterio di inclusione piuttosto che un criterio di esclusione.
• Saranno esclusi i bambini con complicazioni di malnutrizione acuta che necessitano di cure intensive.

Procedure di studio:

I bambini saranno sottoposti a screening presso il centro di rinutrizione e il reparto pediatrico di ciascun sito.

Due bambini non malnutriti verranno arruolati subito dopo l'arruolamento di ciascun bambino malnutrito (idealmente, durante la stessa settimana), per consentire di effettuare inclusioni in parallelo per i due gruppi di studio, con beneficio in termini di rappresentatività della popolazione in studio in tutto il stagione della malaria. Il rapporto di 2 bambini non gravemente malnutriti per 1 bambino gravemente malnutrito è stato scelto per ridurre il numero totale di bambini gravemente malnutriti da reclutare.

L'assunzione del trattamento sarà supervisionata ei bambini saranno seguiti per 42 giorni, secondo il protocollo standardizzato dell'OMS4. La PCR sarà utilizzata per distinguere la recrudescenza e la reinfezione.

Nei bambini malnutriti, sarà condotto in parallelo anche il programma standardizzato di riabilitazione nutrizionale e il follow-up settimanale includerà la valutazione della riabilitazione nutrizionale.

Gli eventi avversi del trattamento saranno monitorati e sarà istituito un Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB).

Per valutare la biodisponibilità dei farmaci in studio, verrà utilizzato un approccio di farmacocinetica di popolazione per ridurre il numero di prelievi di sangue. Il sangue capillare verrà raccolto su carta da filtro per la misurazione delle concentrazioni di lumefantrina, 5 volte tra il giorno 0 e il giorno 7. I saggi utilizzeranno una tecnica di cromatografia liquida con spettrometria di massa tandem.

Considerazioni statistiche:

Analisi dell'efficacia:

L'analisi primaria confronterà l'efficacia di AL nei bambini malnutriti rispetto ai bambini non malnutriti.

Sarà progettato per rilevare una differenza grezza minima dell'8% nel tasso di risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR) nella popolazione di bambini malnutriti (87% contro 95% nei bambini non malnutriti per entrambe le combinazioni di trattamento), con un potere statistico dell'80% e un livello di significatività bilaterale del 5%. Saranno arruolati 160 bambini gravemente malnutriti e 320 bambini non gravemente malnutriti. Verrà aggiunto un ulteriore 10% per tenere conto delle perdite dovute al follow-up e alle esclusioni, ottenendo 180 bambini malnutriti e 360 ​​bambini non malnutriti per ogni trattamento valutato. Riassumendo, verranno reclutati complessivamente 540 bambini.

Per rispondere all'obiettivo primario dello studio, utilizzeremo modelli multivariati in cui l'ACPR sarà spiegato dallo stato di malnutrizione dopo aggiustamento per parassitemia basale, età e altre caratteristiche basali che differiscono tra le due popolazioni di bambini. Saranno utilizzati modelli di rischi proporzionali di Cox e modelli di regressione logistica.

Analisi farmacocinetica (PK):

Verrà utilizzato un approccio di farmacocinetica di popolazione, secondo le linee guida dell'OMS che raccomandano 5 finestre di campionamento per lumefantrina. Idealmente, ogni finestra di campionamento dovrebbe contenere un numero uguale di campioni distribuiti in modo casuale per tutta la durata della finestra. In alternativa, utilizzeremo tempi di campionamento fissi e predeterminati all'interno delle finestre suggerite, che si adatteranno ad altri campionamenti richiesti dal protocollo. I 5 campioni di sangue saranno raccolti nei 180 bambini gravemente malnutriti arruolati e in 180 bambini non gravemente malnutriti (scelti casualmente), che ci permetteranno di ottenere dati rappresentativi delle popolazioni studiate5.

Per limitare il prelievo di sangue nei bambini gravemente malnutriti, abbiamo scelto di restringere inizialmente la valutazione farmacocinetica alla lumefantrina, la cui esposizione è la più correlata alla risposta complessiva al trattamento5.

Avremo la possibilità di aggiungere il dosaggio dei derivati ​​dell'artemisinina in una seconda fase, in caso di tasso "relativamente alto" osservato di fallimenti parassitologici precoci o ridotta clearance del parassita. Infatti, il principale effetto farmacodinamico inizialmente (durante i primi 3 giorni di trattamento) è quello del componente artemisinina5. Se i parassiti sono ancora presenti al giorno 3, potrebbe essere dovuto alla sottoesposizione al componente artemisinina. Altrimenti, non c'è motivo di sospettare tale sottoesposizione.

Il DSMB avrà la responsabilità di monitorare attentamente tutti i casi di fallimento parassitologico precoce e di raccomandare di aggiungere la valutazione PK dell'artemetere se ritiene che il tasso sia "inaspettatamente alto".

I dati farmacocinetici saranno analizzati utilizzando modelli a effetti misti non lineari (con partnership esterna).

Benefici e rischi:

Il vantaggio per i partecipanti sarà quello di ricevere cure gratuite per una diagnosi confermata di malaria. I partecipanti beneficeranno anche di visite regolari che assicureranno che il trattamento abbia eliminato l'infezione da malaria e qualsiasi episodio ricorrente di malaria o comparsa di nuove malattie sarà trattato rapidamente. I pazienti malnutriti beneficeranno del programma di riabilitazione nutrizionale standardizzato.

Al bambino verrà chiesto di recarsi presso la sede dello studio per un controllo regolare e sarà esposto a una serie di prelievi di sangue che non avverrebbero se non fosse arruolato nello studio.

Considerazioni etiche e normative:

Lo studio è stato finanziato dal fondo innovativo di MSF. Il protocollo è sottoposto all'approvazione del comitato di revisione etica di MSF e del comitato etico istituzionale del Mali.

Un DSMB monitorerà attentamente i primi fallimenti parassitologici e seguirà gravi eventi avversi.

Durante lo studio verrà eseguito un monitoraggio esterno.