蒿甲醚-苯泛群对严重营养不良儿童的疗效和生物利用度 (MAL-NUT)

研究假设：

我们假设严重营养不良儿童的 AL 疗效可能受损，因为该人群中抗疟药的生物利用度受损。

目标：

该研究的总体目标是回答以下问题：“由于生物利用度受损，与非严重营养不良儿童相比，当前剂量的蒿甲醚-Lumefantrine (AL) 对严重营养不良儿童的疗效是否较低？” 我们旨在评估当前的治疗剂量是否应该针对这一特定人群进行调整。

该研究的主要目的是比较严重营养不良和非严重营养不良儿童的治疗失败率（PCR 校正后）。

次要目标是：

• 比较严重营养不良和非严重营养不良儿童之间苯蒽醌的生物利用度（AUC，第 7 天的浓度……）
• 比较严重营养不良和非严重营养不良儿童的其他疗效参数（如早期寄生虫学失败率、早期临床失败率、晚期治疗失败率、再感染率和复发率）和安全性参数。
• 此外，如果严重营养不良儿童的早期寄生虫学失败率很高，我们将测量青蒿素衍生物的生物利用度，并将其在严重营养不良和非严重营养不良儿童之间进行比较。

设置：

这项研究将在马里和尼日尔的两个地点进行，这两个国家受疟疾和营养不良影响最严重，疟疾传播率大约在 7 月至 12 月期间很高，与营养不良高峰相对应。

研究人群：

根据世卫组织抗疟药物疗效监测标准化方案，这项研究将招募 6 至 59 个月的无并发症恶性疟原虫疟疾患儿。

严重急性营养不良的定义是身高别体重 <-3 z 分数，参考世卫组织 2006 年生长标准或中上臂周长 (MUAC) <115 毫米。

非严重急性营养不良的定义是身高别体重 z 分数≥-3 且 MUAC ≥115 毫米。

严重发育迟缓儿童（年龄别身高 z 分数 <-3）将被排除在这项研究之外，该研究主要关注消瘦儿童。

与标准化的 WHO 协议相比，将对纳入标准进行以下修改：

• 较低水平的寄生虫密度 (PD) 从每微升 2000 个减少到 1000 个寄生虫，因为之前的研究表明这些患者经常出现低寄生虫血症。
• 在营养不良的儿童手臂中，营养不良 <-3 z-score 将是一个纳入标准而不是排除标准。
• 患有需要强化治疗的急性营养不良并发症的儿童将被排除在外。

学习程序：

儿童将在每个站点的再营养中心和儿科病房接受筛查。

在每个营养不良儿童入组后不久（最好是在同一周内），将入组两名非营养不良儿童，以便同时对两个研究组进行纳入，有利于整个研究人群的代表性疟疾季节。 已选择 2 名非严重营养不良儿童与 1 名严重营养不良儿童的比例，以降低招募的严重营养不良儿童总数。

根据世卫组织标准化方案4，将监督治疗摄入量，并对儿童进行为期 42 天的随访。 PCR将用于区分复发和再感染。

对于营养不良的儿童，也将同步进行标准化的营养康复方案，每周随访包括营养康复评估。

将监测治疗不良事件，并将设立数据安全监测委员会 (DSMB)。

为了评估研究药物的生物利用度，将使用群体药代动力学方法来减少采血次数。 将在第 0 天和第 7 天之间收集 5 次毛细血管血，用于测量 lumefantrine 浓度。测定将使用液相色谱技术和串联质谱法。

统计考虑：

疗效分析：

主要分析将比较 AL 在营养不良儿童和非营养不良儿童中的疗效。

它将被设计为检测营养不良儿童人群中充分临床和寄生虫学反应 (ACPR) 率的最小粗略差异 8%（两种治疗组合的非营养不良儿童分别为 87% 和 95%），具有统计功效为 80%，双侧显着性水平为 5%。 将招收 160 名严重营养不良儿童和 320 名非严重营养不良儿童。 将额外增加 10% 以说明失访和排除，每次评估的治疗将产生 180 名营养不良儿童和 360 名非营养不良儿童。 综上所述，总共将招募540名儿童。

为了回答研究的主要目标，我们将使用多变量模型，其中 ACPR 将在调整基线寄生虫血症、年龄和其他两个儿童群体之间不同的基线特征后，用营养不良状态来解释。 将使用 Cox 比例风险模型和逻辑回归模型。

药代动力学（PK）分析：

将使用群体药代动力学方法，根据 WHO 指南推荐的 5 个本苯蒽群采样窗口。 理想情况下，每个采样窗口应包含在窗口持续时间内随机分布的相同数量的样本。 或者，我们将在建议的窗口内使用固定的、预先确定的采样时间，这将适合协议要求的其他采样。 将在 180 名严重营养不良儿童和 180 名非严重营养不良儿童（随机选择）中采集 5 份血液样本，这将使我们能够获得代表研究人群的数据5。

为限制严重营养不良儿童的血液采样，我们选择最初将 PK 评估限制为苯泛群，其暴露与总体治疗反应最相关5。

如果观察到早期寄生虫学失败或寄生虫清除率“相对较高”，我们将有可能在第二阶段增加青蒿素衍生物的剂量。 事实上，最初（在治疗的前 3 天）主要的药效学效应是青蒿素成分5。 如果寄生虫在第 3 天仍然存在，则可能是由于青蒿素成分暴露不足。 否则，没有理由怀疑这种曝光不足。

DSMB 将有责任密切监测所有早期寄生虫学失败的案例，如果他们认为失败率“出乎意料地高”，则建议增加蒿甲醚 PK 评估。

PK 数据将使用非线性混合效应模型（与外部合作伙伴）进行分析。

好处和风险：

参与者的好处将是接受免费治疗以确诊疟疾。 参与者还将受益于定期访问，这将确保治疗清除疟疾感染，并且任何复发性疟疾发作或新疾病的出现都将得到快速治疗。 营养不良的患者将受益于标准化的营养康复计划。

孩子将被要求到研究地点进行定期检查，并将接受一系列血液采样，如果他没有参加研究，这些情况就不会发生。

道德和监管方面的考虑：

该研究由 MSF 创新基金资助。 该协议提交给无国界医生伦理审查委员会和马里机构伦理委员会的批准。

DSMB 将密切监测早期寄生虫学失败，并跟踪严重的不良事件。

研究期间将进行外部监测。