Эффективность и биодоступность артеметер-люмефантрина у детей с тяжелым истощением (MAL-NUT)

Гипотеза исследования:

Мы предполагаем, что эффективность AL может быть снижена у детей с тяжелым истощением из-за нарушения биодоступности противомалярийных препаратов в этой популяции.

Цели:

Общая цель исследования состоит в том, чтобы ответить на вопрос: «Является ли текущая доза артеметер-люмефантрина (AL) менее эффективной у детей с тяжелым истощением по сравнению с детьми, не страдающими от серьезного истощения, из-за нарушенной биодоступности?» Мы стремимся оценить, следует ли корректировать текущую дозу лечения для этой конкретной группы населения.

Основная цель исследования — сравнить частоту неэффективности лечения (после коррекции ПЦР) у детей с тяжелым и нетяжелым нарушением питания.

Второстепенными целями являются:

• Сравнить биодоступность лумефантрина у детей с тяжелой и нетяжелой недостаточностью питания (AUC, концентрация на 7-й день…)
• Сравнить другие параметры эффективности (такие как частота ранней паразитологической неудачи, ранней клинической неудачи, поздней терапевтической неудачи, повторного заражения и рецидива) и параметры безопасности у детей с тяжелым и нетяжелым истощением.
• Кроме того, если частота ранней паразитологической неудачи окажется высокой у детей с тяжелым истощением, мы измерим биодоступность производного артемизинина и сравним ее между детьми с тяжелым истощением и с нетяжелым истощением.

Настройки:

Это исследование будет проводиться в двух местах в Мали и Нигере, двух странах, наиболее пострадавших от малярии и недоедания, с высоким уровнем передачи малярии примерно с июля по декабрь, что соответствует пику недоедания.

Исследуемая популяция:

В этом исследовании будут участвовать дети с неосложненной малярией, вызванной P. falciparum, в возрасте от 6 до 59 месяцев в соответствии со стандартизированным протоколом ВОЗ для наблюдения за эффективностью противомалярийных препаратов.

Определением тяжелой острой недостаточности питания будет соотношение массы тела к росту <-3 z-показателей по отношению к эталонным стандартам роста ВОЗ 2006 г. или средней окружности плеча (MUAC) <115 мм.

Определением нетяжелой острой недостаточности питания будет z-показатель массы тела к росту ≥-3 и MUAC ≥115 мм.

Дети с тяжелой формой задержки роста (z-показатель роста к возрасту <-3) будут исключены из этого исследования, которое в основном сосредоточено на детях с истощением.

Будут применяться следующие модификации критериев включения по сравнению со стандартизированным протоколом ВОЗ:

• Снизился нижний уровень плотности паразитов (ПД) с 2000 до 1000 паразитов на микролитр, так как предыдущие исследования показали частые низкие паразитемии у этих пациентов.
• В группах недоедающих детей недоедание <-3 z-показателя будет критерием включения, а не критерием исключения.
• Дети с осложнениями острой недостаточности питания, нуждающиеся в интенсивном лечении, будут исключены.

Процедуры исследования:

Дети будут проходить обследование в центре реабилитационного питания и педиатрическом отделении каждого учреждения.

Двое детей, не страдающих от недоедания, будут зачислены вскоре после зачисления каждого ребенка с недоеданием (в идеале, в течение той же недели), чтобы обеспечить параллельное включение для двух исследовательских групп с пользой с точки зрения репрезентативности исследуемой популяции на протяжении всего исследования. сезон малярии. Соотношение 2 детей с нетяжелым истощением на 1 ребенка с тяжелым истощением было выбрано для уменьшения общего числа детей с тяжелым истощением, подлежащих набору.

Прием лечения будет контролироваться, и дети будут находиться под наблюдением в течение 42 дней в соответствии со стандартизированным протоколом ВОЗ4. ПЦР будет использоваться для различения рецидива и повторного заражения.

У детей с недоеданием параллельно будет проводиться стандартизированная программа нутритивной реабилитации, а еженедельное последующее наблюдение будет включать оценку нутритивной реабилитации.

Побочные эффекты лечения будут отслеживаться, и будет создан Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB).

Для оценки биодоступности исследуемых препаратов будет использоваться популяционный фармакокинетический подход для уменьшения количества образцов крови. Капиллярную кровь собирают на фильтровальную бумагу для измерения концентраций люмефантрина 5 раз в период с 0 по 7 день. В анализах будет использоваться метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

Статистические соображения:

Анализ эффективности:

Первичный анализ сравнит эффективность AL у детей с истощением и у детей, не страдающих от недоедания.

Он будет разработан для выявления минимальной грубой разницы в 8% в показателе адекватного клинического и паразитологического ответа (ACPR) в популяции детей с истощением (87% против 95% у детей, не страдающих от истощения, для обеих комбинаций лечения), со статистической мощностью 80% и двусторонний уровень значимости 5%. Будут зачислены 160 детей с тяжелым истощением и 320 детей с нетяжелым истощением. Дополнительные 10% будут добавлены для учета потерь при последующем наблюдении и исключении, что дает 180 детей с недоеданием и 360 детей с нормальным питанием для каждого оцениваемого лечения. Подводя итог, всего будет набрано 540 детей.

Чтобы ответить на основную цель исследования, мы будем использовать многомерные модели, в которых ACPR будет объясняться статусом недоедания после поправки на исходную паразитемию, возраст и другие исходные характеристики, которые различаются между двумя популяциями детей. Будут использоваться модели пропорциональных рисков Кокса и модели логистической регрессии.

Фармакокинетический (ФК) анализ:

Будет использоваться популяционный фармакокинетический подход в соответствии с рекомендациями ВОЗ, рекомендующими 5 периодов отбора проб для лумефантрина. В идеале каждое окно выборки должно содержать равное количество выборок, случайно распределенных по продолжительности окна. В качестве альтернативы мы будем использовать фиксированное, заранее определенное время выборки в пределах предлагаемых окон, которые будут соответствовать другим выборкам, требуемым протоколом. 5 образцов крови будут взяты у 180 включенных детей с тяжелым нарушением питания и у 180 детей с нетяжелым нарушением питания (выбранных случайным образом), что позволит нам получить данные, репрезентативные для изучаемых групп5.

Чтобы ограничить забор крови у детей с тяжелой недостаточностью питания, мы решили первоначально ограничить ФК-оценку люмефантрином, воздействие которого наиболее коррелирует с общим ответом на лечение5.

У нас будет возможность добавить дозу производных артемизинина на втором этапе в случае «относительно высокой» наблюдаемой частоты ранних паразитологических неудач или нарушения очистки от паразитов. Действительно, основным фармакодинамическим эффектом изначально (в течение первых 3 дней лечения) является артемизининовый компонент5. Если паразиты все еще присутствуют на 3-й день, это может быть связано с недостаточным воздействием компонента артемизинина. В противном случае нет оснований подозревать такую ​​недодержку.

DSMB будет нести ответственность за тщательный мониторинг всех случаев ранней паразитологической неудачи и рекомендовать добавление оценки фармакокинетики артеметера, если они считают, что уровень «неожиданно высок».

Данные ПК будут проанализированы с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов (с внешним партнерством).

Преимущества и риски:

Преимуществом для участников будет получение бесплатного лечения при подтвержденном диагнозе малярии. Участники также получат пользу от регулярных посещений, которые гарантируют, что лечение избавит от малярийной инфекции, а любой рецидивирующий эпизод малярии или появление новых заболеваний будет быстро вылечен. Пациенты с истощением получат пользу от стандартизированной программы реабилитации с питанием.

Ребенка попросят приходить в исследовательский центр для регулярной проверки, и ему будет предложена серия проб крови, чего не было бы, если бы он не был включен в исследование.

Этические и нормативные аспекты:

Исследование финансировалось инновационным фондом MSF. Протокол представлен на утверждение Наблюдательному совету MSF по этике и Малийскому институциональному комитету по этике.

DSMB будет внимательно следить за ранними паразитологическими отказами и серьезными неблагоприятными событиями.

В ходе исследования будет осуществляться внешний мониторинг.