Kliiniset ja biologiset markkerit akuutissa hengitysvajauksessa

Perustelut Acute Respiratory Distress (ARDS) -eloonjääminen on yhdistetty kliinisiin (esim. ikä, sepsis ja elinten vajaatoiminta) ja biologiset tekijät. Jälkimmäisiin kuuluvat tulehdusvälittäjät (esim. sytokiinit), kapillaarin endoteelin aktivaatio-/vauriotekijät (esim. von Willebrand -tekijä) ja alveolaarinen epiteeli (esim. solunsisäinen adheesiomolekyyli-1) ja hyytymis/fibrinolyysikaskadiin liittyvät tekijät (esim. proteiini C). Nämä biokemialliset markkerit on aiemmin liitetty mekaanisen ventilaation kestoon, ARDS:n aiheuttamaan elinten toimintahäiriöön/puutteeseen ja potilaiden eloonjäämiseen. Biokemiallisten ja kliinisten markkerien yhdistelmä saattaa olla hyödyllinen ARDS:n ennustetyökaluna.

Äskettäisessä kokeellisessa tutkimuksessa tutkijat osoittivat, että kasvutekijä aktiviini A ilmentyy ARDS-potilaiden rottien keuhkoissa tasoilla, jotka ovat verrattavissa ARDS-potilaiden bronkoalveolaarisessa (BAL) huuhtelunesteessä määritettyihin tasoihin. Samassa tutkimuksessa aktiviini A:n estäjän folistatiinin antaminen johti ARDS:n vaivaaman rotan keuhkojen histologisen vaurion heikkenemiseen.

Activin A/Folistatinin tarkkaa roolia akuuttiin keuhkojen tulehduspatologiaan liittyvässä akuutissa hengitysvajauksessa ei ole vielä selvitetty. Tämän vuoksi tämän havaintotutkimuksen tarkoituksena on tutkia Activin A/Folistatinin roolia ARDS:n ja/tai ventilaattoriin liittyvän keuhkokuumeen (VAP) aiheuttamassa hengitysvajauksessa suhteessa muihin biokemiallisiin markkereihin.

Menetelmät Potilaat Tutkimusprotokollan on hyväksynyt Evaggelismos General Hospitalin Institutional Review Board, Ateena, Kreikka. Tutkimustietolomake, jossa on yksityiskohtaiset tiedot asiaan liittyvistä mahdollisista riskeistä ja hyödyistä, toimitetaan kelvollisten potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisille. Sen jälkeen, kun tutkimuksesta on keskusteltu yksityiskohtaisesti tutkijan (tutkijoiden) kanssa, pyydetään kirjallinen tietoinen suostumus.

Potilaiden jatkuvaan seurantaan kuuluu elektrokardiografinen johto II, valtimopaine [ja/tai sydänindeksi (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Saksa) - kliinisten indikaatioiden mukaisesti] ja perifeerinen happisaturaatio (SpO2). Anestesian ylläpito saavutetaan suonensisäisellä midatsolaamilla tai propofolilla ja/tai fentanyylillä tai remifentanyylillä. Neuromuskulaarista salpausta (cisatrakuriumia) käytetään viimeaikaisten suositusten mukaisesti ja/tai osana hoitavan lääkärin määräämää hoitoa. Potilaiden seuranta kestää 60 päivää tai sairaalasta kotiutumiseen saakka (jos se tapahtuu aikaisemmin kuin päivää 60 tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen).

Perinteisen mekaanisen ventilaation (CMV) strategia Tutkimukseen kelpaavat potilaat saavat aluksi CMV:n ([Siemens 300C ventilaattori (Siemens, Berliini, Saksa) seuraavilla FiO2/PEEP-yhdistelmillä: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Potilailla, joiden painoindeksi on > 27 kg/m2 tai joiden vatsansisäinen paine on > 15 cmH2O, uloshengityksen lopun transpulmonaarisen paineen positiivisuus varmistetaan käyttämällä ruokatorven pallokatetria (aina kun se on mahdollista). Potilailla, joiden PaO2/FiO2 on alle 200 mmHg, korkean PEEP:n käyttö vastaa äskettäin julkaistuja tietoja merkityksellisistä eloonjäämiseduista. Hengitystilavuus on 5,5-7,5 ml/kg ennustettu ruumiinpaino, kun suurin sallittu tasangopaine on ≤32 cmH2O. Tavoitteet hengityksen tilavuudelle ja tasannepaineelle ovat vastaavasti 6,0 ml/kg ennustettua ruumiinpainoa ja 30 cmH2O, mikäli alla mainitut kaasunvaihtotavoitteet ovat saavutettavissa. Hengitystiheys säädetään siten, että valtimon pH (pHa) on 7,20-7,45 ja sisäänhengityksen ja uloshengityksen suhde (I/E) on 1:2. Hapetustavoitteet ovat seuraavat: SaO2=90-95% tai PaO2=60-80 mmHg. Tavoite pHa on >7,20. Tapauksissa, joissa pHa on <7,20, hengityspiirin kuollutta tilaa vähennetään korvaamalla rutiininomaisesti käytetty katetrikiinnike (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italia) lyhyellä kulmikkaalla liittimellä. Lisätoimenpiteitä pHa:n säätämiseksi voivat olla hengityksen tilavuuden lisääminen 8,0 ml:aan/Κg ennustettuun ruumiinpainoon ja hengitystiheyden nostaminen 35/min asti sekä jatkuvan bikarbonaatti-infuusion aloittaminen tai kehon ulkopuolisen CO2:n poistaminen.

PEEP/FiO2-algoritmi

1. Recruitment Maneuver (RM) - Jatkuva positiivinen hengitysteiden paine jopa 45 cmH2O 40 sekunnin ajan FiO2:lla 1,0 plus seuraava PEEP, FiO2-titraus siten, että SaO2 = 90-95 % tai PaO2 = 60-80 (lisä RM voi olla annettu 5 ja 10 tuntia alkuperäisen RM:n jälkeen)
2. FiO2-vähennys edeltää aina PEEP-vähennystä.
3. Vieroittaminen CMV:stä aloitetaan, kun tavoitekaasunvaihto on saavutettavissa FiO2:lla 0,5 ja PEEP:llä alle 8 cmH2O.
4. RM-lääkkeitä voidaan antaa tutkimukseen ilmoittautumisen ensimmäisten 5 päivän aikana.

Pelastushapetus Rescue-hapetusmenetelmät voivat sisältää korkeataajuisen oskilloinnin (HFO) henkitorven kaasun sisäänpuhalluksella (TGI) tai ilman sitä, makuuasennon, sisäänhengitetyn typpioksidin ja kehon ulkopuolisen kalvohapetuksen. Pelastushapetusjakson kesto on vähintään 10 tuntia, ja siihen voidaan varata rajoittamaton pidennys, jos PaO2 < 60 mmHg. Pelastuksen aloituskriteeri: PaO2 < 60 mmHg yli 30 minuutin ajan FiO2 = 1,0 ilman palautuvaa sydän- ja hengityselinten patologiaa ja/tai hengityslaitteen toimintahäiriötä.

Bronkoskoopiat Bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) BAL ≤100 ml suoritetaan päivänä 1 ja 5 rekisteröinnin jälkeen. Potilaat ovat oikeutettuja BAL-hoitoon, jos heidän PaO2/FiO2 -arvonsa on ylittänyt 100 mmHg yli 12 tunnin ajan ja heidät intuboidaan orotrakeaalisella putkella, jonka sisähalkaisija on ≥ 8,5 mm, tai trakeostomialetkulla. Kuituoptisen bronkoskooppisen toimenpiteen jälkeen suoritetaan (lisä) RM. BAL-nesteenäytteitä käytetään mikrobiologisiin viljelmiin, solujen määrään ja biologisten merkkiaineiden määrittämiseen. Bronkoskooppisten toimenpiteiden päivinä loput verinäytteet, joita käytetään rutiininomaisiin laboratoriotutkimuksiin, käytetään biologisten merkkiaineiden pitoisuuksien määrittämiseen perifeerisestä verestä.

BAL-nestetutkimukset Ensimmäinen, 20 ml:n osa BAL-nesteen aspiraatista (joka vastaa keuhkoputkinäytettä) lähetetään mikrobiologisiin viljelmiin, ja loput varastoidaan jääkylmiin putkiin. Myöhemmin BAL-neste suodatetaan steriilin sideharson läpi ja sentrifugoidaan 500 g:ssä 15 minuuttia 4 celsiusasteessa. Supernatanttia käytetään aktiviini A:n, tulehdusmerkkiaineiden ja pinta-aktiivisiin aineisiin liittyvien proteiinien pitoisuuksien määrittämiseen. Sedimenttiä käytetään solujen kokonaismäärään, solutyypin määrittämiseen ja solujen elinkelpoisuuden arviointiin Neubauer-levyllä. Sekä supernatantti että sedimentti säilytetään -70 celsiusasteessa.

BAL-solututkimukset Nämä tutkimukset suoritetaan sentrifugoidussa, hematoksyliini-eosiinivärjätyssä valmisteessa, jonka solumäärä on vähintään 300 solutyypin määritystä varten.

MAHDOLLISET, PROTOKOLLAAN LIITTYVÄT RISKIT JA NIIDEN EHKÄISEMINEN Mahdolliset riskit: Hypoksemia, Hyperkapnia, Verenvuoto, Rytmihäiriöt, Barotrauma. Ennaltaehkäisevät toimenpiteet: Esihapetus ja sedaation titraus. Jatkuva sydän- ja hengitysparametrien seuranta bronkoskopian aikana. Kokeneen endoskoopin suorittama bronkoskopia kokeneen tavanomaisen hengityslaitteen käyttäjän läsnä ollessa. Maksimaalisen sisähalkaisijan henkitorven putken käyttö yhdessä minimaalisen ulkohalkaisijan bronkoskoopin kanssa. Mahdolliset edut: BAL-viljelmä patogeenien luotettavaan tunnistamiseen, jonka seurauksena käytetään kohdennettua antibioottihoitoa ja vältetään tarpeettoman laajat antibioottiohjelmat. Toinen BAL-näyte mahdollistaa antibioottihoidon tehokkuuden vahvistamisen dokumentoimalla patogeenien pesäkkeitä muodostavien yksiköiden pitoisuuksien vähenemistä.

Koska esillä olevan tutkimusprotokollan tutkimusinterventiot ovat lähellä osastokohtaista, yleistä kliinistä käytäntöä, tutkijat hakivat tämän tutkimusprotokollan luonnehdintaa "havainnolliseksi".

Potilaan seuranta Päivät 1-10 ilmoittautumisen jälkeen: Yksityiskohtaisten hengitysmekaniikkaa, kaasunvaihtoa, hemodynamiikkaa, laboratoriotutkimustuloksia ja lääketieteellistä hoitoa koskevien tietojen tallentaminen. Päivät 1-60 ilmoittautumisen jälkeen: Elinvaurioiden ja kliinisen kulun komplikaatioiden kirjaaminen. Lopullinen kliininen tulos eli eloonjääminen sairaalasta kotiuttamiseen saakka dokumentoidaan myös.

Tilastollinen analyysi Biologisten markkerien arvojen jakaumien normaaliutta testataan Kolmogorov Smirnov -testillä. Logistisia regressiomalleja, jotka sisältävät biologiset markkerit selittävinä muuttujina, käytetään tunnistamaan niiden mahdollinen vaikutus kliinisiin tuloksiin. Lisäksi muodostetaan vastaanottimen toiminnan ominaiskäyrät, jotta voidaan arvioida biologisten markkerien ennustearvoa suhteessa kliinisiin tuloksiin. Aikaisempien tietojen perusteella tutkijat arvioivat, että tutkimuksen loppuun saattamiseksi tarvitaan täydelliset tiedot vähintään 50 potilaalta.

Nykyinen protokolla on osa samanaikaisesti päättyneen NCT01478802:n protokollaa