Marcadores Clínicos y Biológicos en Insuficiencia Respiratoria Aguda

Justificación La supervivencia de la dificultad respiratoria aguda (SDRA) se ha asociado con síntomas clínicos (p. edad, sepsis e insuficiencia orgánica) y factores biológicos. Estos últimos incluyen mediadores inflamatorios (p. citocinas), factores de activación/daño del endotelio capilar (p. factor de von Willebrand) y el epitelio alveolar (p. molécula de adhesión intracelular-1) y factores asociados con la cascada de coagulación/fibrinólisis (p. ej., proteína C). Estos marcadores bioquímicos se han asociado previamente con la duración de la ventilación mecánica, la disfunción/insuficiencia orgánica inducida por el SDRA y la supervivencia de los pacientes. Una combinación de marcadores bioquímicos y clínicos podría ser útil como herramienta de pronóstico en el SDRA.

En un estudio experimental reciente, los investigadores demostraron que el factor de crecimiento Activin A se expresa en los pulmones de ratas con ARDS a niveles comparables con los determinados en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con ARDS. En el mismo estudio, la administración del inhibidor de activina A folistatina resultó en la atenuación del daño histológico del pulmón de rata afectado por ARDS.

Aún no se ha dilucidado el papel preciso de la activina A/folistatina en la insuficiencia respiratoria aguda asociada con patología inflamatoria pulmonar aguda. Por lo tanto, el propósito del presente estudio observacional es investigar el papel de la Activina A/Folistatina en la insuficiencia respiratoria por SDRA y/o neumonía asociada al ventilador (VAP), en relación con los otros marcadores bioquímicos.

Métodos Pacientes El protocolo de estudio ha sido aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital General Evaggelismos, Atenas, Grecia. Se proporcionará una hoja de información del estudio que detalla los posibles riesgos y beneficios asociados a un familiar de primer grado de los pacientes elegibles. Posteriormente, luego de una discusión detallada del estudio con los investigadores, se solicitará un consentimiento informado por escrito.

La monitorización continua de los pacientes incluirá la derivación electrocardiográfica II, la presión intraarterial [y/o el índice cardíaco (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munich, Alemania) - de acuerdo con las indicaciones clínicas] y la saturación periférica de oxígeno (SpO2). El mantenimiento de la anestesia se realizará con midazolam o propofol intravenosos y/o fentanilo o remifentanilo. El bloqueo neuromuscular (cisatracurio) se utilizará de acuerdo con recomendaciones recientes y/o como parte del tratamiento prescrito por los médicos tratantes. El seguimiento de los pacientes tendrá una duración de 60 días o hasta el alta hospitalaria (si ocurre antes del día 60 después de la inscripción en el estudio).

Estrategia de ventilación mecánica convencional (CMV) Los pacientes elegibles para el estudio recibirán inicialmente CMV ([respirador Siemens 300C (Siemens, Berlín, Alemania), con las siguientes combinaciones de FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. En pacientes con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 o con una presión intraabdominal > 15 cmH2O, la positividad de la presión transpulmonar al final de la espiración se confirmará con el uso de un catéter con balón esofágico (siempre que sea factible). En cuanto a los pacientes con PaO2/FiO2 de menos de 200 mmHg, el uso de una PEEP alta es consistente con datos publicados recientemente sobre beneficios de supervivencia relevantes. El volumen corriente será de 5,5 a 7,5 ml/kg. peso corporal previsto con una presión meseta máxima permitida de ≤32 cmH2O. Los objetivos para el volumen corriente y la presión meseta serán de 6,0 ml/kg de peso corporal previsto y 30 cmH2O, respectivamente, siempre que se puedan alcanzar los objetivos de intercambio de gases que se mencionan a continuación. La frecuencia respiratoria se ajustará para que el pH arterial (pHa) oscile entre 7,20 y 7,45 y la relación entre el tiempo inspiratorio y espiratorio (I/E) sea de 1:2. Los objetivos de oxigenación serán los siguientes: SaO2=90-95% o PaO2=60-80 mmHg. El pHa objetivo será >7,20. En casos de pHa < 7,20, el espacio muerto del circuito respiratorio se reducirá sustituyendo el soporte de catéter de uso habitual (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italia) por un conector angular corto. Las medidas adicionales para el control del pHa pueden incluir aumentar el volumen corriente hasta 8,0 ml/Κg del peso corporal previsto y la frecuencia respiratoria hasta 35/min, y comenzar una infusión continua de bicarbonato o implementar la eliminación extracorpórea de CO2.

Algoritmo PEEP/FiO2

1. Maniobra de reclutamiento (MR): presión positiva continua en las vías respiratorias de hasta 45 cmH2O durante 40 s a una FiO2 de 1,0 más PEEP subsiguiente, titulación de FiO2 para que SaO2 = 90-95% o PaO2 = 60-80 (se puede requerir una RM adicional). administrado a las 5 y 10 horas después de la RM original)
2. La reducción de FiO2 siempre precederá a la reducción de PEEP.
3. El destete de CMV se iniciará cuando se pueda lograr el intercambio de gases deseado con una FiO2 de 0,5 y una PEEP de menos de 8 cmH2O.
4. Los MR pueden administrarse durante los primeros 5 días de inscripción en el estudio.

Oxigenación de rescate La metodología de oxigenación de rescate puede incluir oscilación de alta frecuencia (HFO) con o sin insuflación de gas traqueal (TGI), posicionamiento en decúbito prono, óxido nítrico inhalado y oxigenación por membrana extracorpórea. La duración de la sesión de oxigenación de rescate será de al menos 10 horas con posibilidad de prolongación ilimitada si PaO2<60 mmHg. Criterio de inicio de rescate: PaO2 < 60 mmHg durante más de 30 min a FiO2 = 1,0, en ausencia de patología cardiorrespiratoria reversible y/o mal funcionamiento del ventilador.

Broncoscopias Lavado broncoalveolar (BAL) BAL de ≤100 mL se realizará el día 1 y 5 después de la inscripción. Los pacientes serán elegibles para BAL si su PaO2/FiO2 ha superado los 100 mmHg durante más de 12 horas y están intubados con un tubo orotraqueal con un diámetro interno de ≥8,5 mm o un tubo de traqueotomía. Se realizará una RM (adicional) después del procedimiento de broncoscopia con fibra óptica. Las muestras de líquido BAL se utilizarán para cultivos microbiológicos, recuento de células y determinación de marcadores biológicos. Los días de los procedimientos broncoscópicos, el resto de las muestras de sangre utilizadas para los exámenes de laboratorio de rutina, se utilizarán para la determinación de las concentraciones de marcadores biológicos en sangre periférica.

Estudios de líquido LBA La porción inicial de 20 ml del líquido LBA aspirado (que corresponde a la muestra bronquial) se enviará para cultivos microbiológicos y el resto se almacenará en tubos enfriados con hielo. Posteriormente, el líquido BAL se filtrará a través de una gasa estéril y se centrifugará a 500 g durante 15 min a 4 grados centígrados. El sobrenadante se utilizará para la determinación de las concentraciones de activina A, marcadores inflamatorios y proteínas relacionadas con el tensioactivo. El sedimento se utilizará para el recuento total de células, la determinación del tipo de célula y la estimación de la viabilidad celular en una placa de Neubauer. Tanto el sobrenadante como el sedimento se almacenarán a -70 grados centígrados.

Estudios de células BAL Estos estudios se realizarán en una preparación centrifugada y teñida con hematoxilina-eosina con un recuento de células de al menos 300 para la determinación del tipo de células.

RIESGOS POTENCIALES RELACIONADOS CON EL PROTOCOLO Y SU PREVENCIÓN Riesgos potenciales: Hipoxemia, Hipercapnia, Hemorragia, Arritmias, Barotrauma. Medidas preventivas: Preoxigenación y titulación de la sedación. Monitorización continua de parámetros cardiorrespiratorios durante la broncoscopia. Broncoscopia por un endoscopista experimentado, en presencia de un operador experimentado del ventilador convencional. Uso de un tubo traqueal de diámetro interno máximo, junto con un broncoscopio de diámetro externo mínimo. Beneficios potenciales: Cultivo de BAL para la identificación confiable de patógenos, con el consiguiente uso de un tratamiento antibiótico específico y la evitación de regímenes de antibióticos innecesariamente amplios. La segunda muestra de BAL permitirá confirmar la eficacia del tratamiento antibiótico mediante la documentación de la reducción de las concentraciones de las unidades formadoras de colonias de los patógenos.

Dado que las intervenciones de investigación del presente protocolo de estudio están cerca de la práctica clínica común departamental, los investigadores solicitaron la caracterización del presente protocolo de estudio como "observacional".

Seguimiento del paciente Días 1-10 posteriores a la inscripción: registro de datos detallados sobre mecánica respiratoria, intercambio de gases, hemodinámica, resultados de pruebas de laboratorio y tratamiento médico. Días 1-60 posteriores a la inscripción: registro de fallas orgánicas y complicaciones del curso clínico. También se documentará el resultado clínico final, es decir, la supervivencia hasta el alta hospitalaria.

Análisis estadístico La normalidad de las distribuciones de los valores de los marcadores biológicos se probará con la prueba de Kolmogorov Smirnov. Se utilizarán modelos de regresión logística que incluyan los marcadores biológicos como variables explicativas para identificar su efecto potencial sobre los resultados clínicos. Además, se construirán curvas características operativas del receptor, con el fin de evaluar el valor pronóstico de los marcadores biológicos con respecto a los resultados clínicos. Según los datos anteriores, los investigadores estiman que se necesitarán datos completos de un mínimo de 50 pacientes para completar el estudio.

El protocolo actual constituye parte del protocolo de NCT01478802 terminado simultáneamente